抗代谢药物培门冬酶联合PD-1抗体信迪利单抗一线治疗NK/T细胞淋巴瘤

研究背景

自然杀伤T细胞淋巴瘤(NKTCL)具有高度侵袭性，晚期患者对强化化疗反应较差。为了探索新诊断的晚期NKTCL的有效和安全治疗方法，该研究进行了抗代谢药物培门冬酶联合PD-1抗体信迪利单抗作为无化疗一线治疗晚期NKTCL的疗效和安全性 (NCT04096690)的II期研究。

研究方法

第1天肌注培门冬酶 2500 IU/m2诱导治疗，第2天静脉滴注信迪利单抗 200mg，疗程6个周期，每个周期21天，随后使用信迪利单抗 200mg维持治疗，疗程28个周期，每个周期21天。

基线特征

基线特征列于表1。中位年龄为51岁(范围24-74岁)，23%的患者年龄超过60岁。68%的人患有Ann Arbor IV期疾病，59%的人血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高，45%的人有远处淋巴结受累。风险分层显示，根据NKTCL (PINK)和PINK联合循环EBV DNA (PINK- E)的预后指数，分别有82%和55%的患者被归为高危组。

疗效

2020年6月至2022年8月，对23例患者进行资格评估，22例患者入组。1例患者因中枢神经系统受累而被排除。4例患者因疾病进展而停止诱导治疗。1例患者在中期评估中获得部分缓解(PR)，但在5个月时因个人原因撤回同意，在意向治疗(ITT)分析中确认为应答者。17例患者完成诱导治疗，13例患者达到CR, 1例达到PR, 3例在最终评估时记录为进展性疾病(PD)。14例CR/PR患者中，11例患者继续使用信迪利单抗维持治疗，其中8例患者完成了维持治疗，1例患者接受了自体造血干细胞移植(auto-HSCT)， 2例患者在诱导治疗过程中分别因假性进展和粘膜炎未继续维持治疗。

安全性 

在22例接受方案治疗的符合条件的患者中，91% (n = 20)至少经历了一次AE，其中大多数为轻度和中度。10例(45%)患者出现3/4级不良事件，包括中性粒细胞减少症(32%，n = 7)、低纤维蛋白原血症(18%，n = 4)、白细胞减少症(9%，n = 2)、贫血(5%，n = 1)、血小板减少症(5%，n = 1)、低白蛋白血症(5%，n = 1)、天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)升高(5%，n = 1)、心力衰竭(5%，n = 1)，这些不良事件均在可控制范围内，未导致停药。未发生对培门冬酶的过敏反应，也未预先使用皮质类固醇。无出血或血栓栓塞事件发生。1例患者在诊断为NKTCL前6个月因阵发性室性心动过速行植入式心律转复除颤器手术，第1周期诱导治疗后出现心力衰竭。患者继续治疗，诱导治疗后达到CR。因此，这被认为是治疗无关的。 

最常见的1/2级血液学AE是贫血(64%，n = 14)、白细胞减少(55%，n = 12)和中性粒细胞减少(32%，n = 7)，而非血液学AE是高胆红素血症(73%，n = 16)、低白蛋白血症(68%，n = 15)、低纤维蛋白原血症(55%，n = 12)、AST升高(50%，n = 11)和低钠血症(50%，n = 11)。 

8例患者记录为1/2级甲状腺功能减退(36%)，无症状，无需药物治疗。未见3/4级甲状腺功能减退。其他免疫相关不良事件，如肺炎、肾上腺功能不全、肝炎、白癜风等未见。表2列出了诱导治疗期间发生的所有级别AE。

根据治疗反应进行综合表征 

培门冬酶 +信迪利单抗治疗的临床特征均与Ann Arbor分期、鼻外型、远端淋巴结累及、循环EBV DNA、PINK和PINK- e等无相关性（表1，和图2a、b)。治疗前，肿瘤EBV基因表达在应答者和无应答者之间无差异。通过PD-L1免疫组织化学检测PD-L1的表达，并通过肿瘤比例评分(TPS)来定量，TPS是由染色的肿瘤细胞占总肿瘤细胞的百分比来定义的。CR患者治疗前肿瘤组织PD-1 TPS明显高于PD患者(图(Fig.3a)。

为了进行探索性生物标志物分析，我们对患者治疗前的肿瘤样本进行了靶向DNA测序(n = 22)和RNA测序(RNA-seq, n = 17)。应答者和无应答者之间的突变模式没有显着差异(图1)。接下来，我们利用RNA-seq数据比较差异表达基因，在无应答者中鉴定出303个上调基因和519个下调基因，其中细胞因子-细胞因子受体相互作用、花生四烯酸、α -亚麻酸和甘油酰脂代谢在无应答者中显著激活(图(Fig.3d)。通过比较来自无应答者的新诊断和配对复发肿瘤活检的RNA-seq数据，也观察到类似的结果。无应答者中上调的基因包括CCL8, CXCR1, IL1B和XCL1，涉及免疫抑制Treg细胞的募集，迁移，扩张和功能，以及ACHE, PLA2G4D, PLA2G4E, PLA2G2F, ALOXE3和ALOX15B，参与磷脂酰胆碱分解代谢和高密度脂蛋白(HDL)稳态。 

研究结论

总之，一线无化疗培门冬酶和信迪利单抗方案，共同靶向谷氨酰胺代谢和免疫检查点 PD-1，在治疗新诊断的晚期 NKTCL 方面是有效和安全的。调节肿瘤代谢和免疫抑制状态可能为NKTCL机制指导治疗的未来铺平道路。

参考文献

[1] Xiong J, Cheng S, Gao X, et al. Anti-metabolic agent pegaspargase plus PD-1 antibody sintilimab for first-line treatment in advanced natural killer T cell lymphoma. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):62. Published 2024 Mar 6. doi:10.1038/s41392-024-01782-8