治疗儿童性早熟，不得不知的4个要点！

CPP是儿科常见的内分泌疾病，其发病率呈逐年增加趋势，研究表明其发病率在 1/5000～1/10000，女童高于男童[2]。性早熟患儿由于其骨骼生长加速，骨骺提前闭合，所以最终身高将比正常人矮小；过早出现第二性征，往往会产生恐惧和不安，影响正常的生活和学习。

CPP病因和发病机制

CPP可由中枢器质病变等引起，未发现原发病变者称为特发性CPP。器质性CPP常与中枢肿瘤、感染、颅高压、脑水肿、畸形、创伤、化疗和放疗、Angleman综合征等有关。目前尚未发现何种可确定的因素与CPP有直接联系，但可以提出的是一些影响脑神经内分泌功能因子引起正常青春发动控制的功能紊乱，使抑制性和兴奋性因子间平衡失调而导致青春提前发动。如中枢器质性病变、兴奋性氨基酸、瘦素等可能促发GnRH分泌。此外，环境中激素样化学物质可能影响青春期的发育进程。

CPP的临床表现

CPP是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。其过程呈进行性发展，直至生殖系统发育成熟。其临床表现特点为：女性最初症状是乳房发育，男性为睾丸和阴茎的发育，继之阴毛、腋毛出现。随第二性征出现，体格发育加速，生长速度加快，骨龄增速。其发育过程正常，但是在不正常的时间出现的患儿骨骺闭合过早，造成最终身材矮小，其智力发育与实际年龄相符，但精神发育与体格发育之间有明显的不均衡性。

CPP的GnRHa治疗

GnRHa应用指征

国内指标[1]

①骨龄：女孩≤11.5岁，男孩≤12.5岁,骨龄大于实际年龄2岁或以上；

②预测成年身高：女孩＜150 cm，男孩＜160 cm；

③以骨龄判断的身离标准差积分（SDS）≤-2（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）；

④发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。

国际指标[3]

欧洲儿科内分泌学会（ESPE）和美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会（LWPES）就在患者的应用形成共识，开始治疗年龄小于6岁改善身高最为明显，平均为9～10cm，6岁以后女童治疗应该个体化，开始治疗年龄为6～8岁女童身高改善从（4.5±5.8）到（7.2±5.3）cm。小于9岁男童快速进展期的CPP均需治疗。

GnRHa慎用的指征

有以下情况时改善成年身高的疗效差，应酌情慎用：

①开始治疗时骨龄：女孩＞11.5岁，男孩＞12.5岁；

②遗传把身高低于同性别、同年龄正常身离均值减两个标准差。

GnRHa不宜应用的指征

有以下情况不宜单独应用GnRHa，因为治疗几乎不能改善成年身高：

①骨龄：女孩≥12.5岁，男孩≥13.5岁；

②女孩初潮或男孩遗精后1年。

GnRHa不需应用的指征

①性发育进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不大的CPP不需要治疗；

②骨龄虽提前，但身高生长速度快，使身高年龄大于骨龄，预测成年身高不受损。但对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查身高和骨龄变化，定期再评估治疗的必要性，按需要制定治疗方案。

GnRHa应用方法

剂量：首剂80〜100 µg/kg，2周后加强1次，以后每4周1次，剂量60〜80 µg/kg，剂量需个体化，根据性腺轴功能抑制情况而定，最大童每次3.75 mg。

GnRHa治疗监测

首剂3个月末复查GnRHa激发实验，LH激发值在青春前期值则表示剂置合适，以后对女孩只需定期复查基础E2和子宫、卵巢B超；对男孩复查基础T。治疗过程中每2~3个月测量身高以及检查副性征。每6个月复查骨龄。

GnRHad的疗程

为改善成年身高，GnRHa的疗程至少2年。女孩在骨龄12～12.5岁时宜停止治疗，此时如延长疗程常难以继续改善成年身高。对开始治疗是年龄较小者，如年龄已追赶上骨龄且骨龄已达正常青春期启动年龄（≥8岁），预测成年身高满意时可以停药，使其性腺轴功能重新启动，应定期追踪。

GnRHa的不良影响

对身高的影响

GnRHa 治疗能有效改善 CPP 儿童的成年身高是毋庸置疑的。但也发现[4]GnRHa会引起生长过度减速，大多数学者们认为其可能机制是GnRHa 治疗抑性激素的产生，影响性激素对骨的直接促增殖作用有关。

对体重的影响

GnRHa治疗是否引起儿童肥胖这一问题上存在争议，有学者在发现治疗后的部分儿童体重和BMI增加的现象，且治疗的剂量、持续时间不同，体重增加的幅度也不同[5]。另一方面，部分学者提出了相反的意见，他们通过临床观察发现 CPP 患儿在 GnRHa治疗后体重与 BMI 并无明显增加的现象[6]，但其脂肪量有增加的趋势。

对骨骼发育的影响

GnRHa 治疗后虽有短暂性的骨密度下降的现象，可导致骨质疏松、骨折等，但补充钙剂后可有效改善此症状[7]。

对生殖功能的影响

GnRHa 通过抑制性腺轴，从而使得患儿体内性激素水平恢复到青春期前，致使性腺发育停止，甚至消失。但在 GnRHa 治疗过程中，部分患儿有阴道流血的现象出现，尤以已有月经初潮更为常见[8]。

参考文献

[1] 中华人民共和国卫生部.性早熟诊治指南（试行）[J]. 中国儿童保健杂志, 2011, 19(4):  390-392.

[2] Soriano-Guillen L, Corripio R, Labarta JI, et al. Central precocious pubertyin children living in Spain: incidence, prevalence, and influence of adoption and immigratio[J]. Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(9): 4305-4313.

[3] Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al. On behalf of the members of the ESPELWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group. Consensus statement on the use of gonadotrop in-releasing hormone analogs in children[J]. Pediatrics, 2009,123(4): e752-e762.

[4] Lee PA, Neely EK, Fuqu J, et al. Efficacy of leuprolide acetate 1-month depot central precocious puberty (CPP): growth outcomes during a prospective, longitudinal  study[J]. Int J Pediatric Endocrinol, 2011, 2011(1): 1-7.

[5] Fuld K, Chi C, Neely EK. A randomized trial of 1- and 3-month depot leuprolide doses in the treatment of central precocious puberty[J]. J Pediatr, 2011, 159(6): 982-987.

[6] Massart F, Federico G, Harrel JC, et al. Growth outcome during GnRH agonist treatments for slowly progressive central precocious puberty[J]. Neuroendocrinology, 2009, 90(3): 307-314.

[7] Park HK, Lee HS, Ko JH, et al. The effect of gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment over 3 years on bone mineral density and body composition in girls with central precocious puberty[J]. Clin Endocrinol, 2012, 77(5): 743-748.

[8] Kauschansky A, Orvieto R, Yeshaya A, et al. Insight: prolonged vaginal bleeding during central precocious puberty therapy with a long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist: a proposed mechanism and management plan[J]. J Pediatr Adolesc Gynecol, 2011, 24(6): 365-367.