ASH 2017：国产新药BGB-3111在惰性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和有效性研究
2017-11-25 肿瘤资讯血液编辑 肿瘤资讯
B细胞受体（BCR）信号通路参与调节B细胞的增殖、迁移和粘附，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在BCR信号通路中发挥至关重要的作用。多种类型非霍奇金淋巴瘤（NHL）已将BCR信号通路作为靶向治疗靶点。BGB-3111是一种不可逆的BTK抑制剂，具有高效性及高度特异性，对BTK具有高度选择性，而对其他TEC和EGFR家族激酶选择性较弱，证实其具有良好的药代动力学和药效动力学特性。1期临床试验表明患者接受1
研究背景：
B细胞受体（BCR）信号通路参与调节B细胞的增殖、迁移和粘附，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在BCR信号通路中发挥至关重要的作用。多种类型非霍奇金淋巴瘤（NHL）已将BCR信号通路作为靶向治疗靶点。BGB-3111是一种不可逆的BTK抑制剂，具有高效性及高度特异性，对BTK具有高度选择性，而对其他TEC和EGFR家族激酶选择性较弱，证实其具有良好的药代动力学和药效动力学特性。1期临床试验表明患者接受160mg bid BGB-3111口服治疗，外周血单个核细胞（PBMCs）和淋巴结（LN）中均显示完全和持续的BTK结合。近期更新临床数据表明在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）以及华氏巨球蛋白血症（WM）患者中，完全和持续药物与BTK的结合与持续应答有关。现就其在其他NHL亚型淋巴瘤中的安全性和有效性数据进行初步报道，包括复发难治（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）以及边缘区淋巴瘤（MZL）。
研究方法：
本研究为BGB-3111在B细胞恶性肿瘤中的开放、多中心、1b期临床研究。剂量递增组纳入R/R B细胞肿瘤，而扩展组纳入特定类型的B细胞淋巴瘤患者，使用剂量为2期临床试验的推荐剂量（320 mg/d：QD或 160 mg BID）用Cheson 2014 ICML标准进行疗效评估。
研究结果：
截至2017年5月18日，总计纳入75例NHL患者，其中DLBCL 23例，MCL 31例，FL 14例，MZL 7例。患者基线特征见表。除了1例初治的MCL患者，其他患者均为复发或难治患者。
安全性：
中位随访7个月（范围：0.3-31.9个月），所有原因在内的不良事件（AE）中，最常见的为挫伤（22.7%）、上呼吸道感染（21.3%）、腹泻（18.7%）、便秘（17.3%）、血小板减少（16%）、咳嗽（16%）、乏力（16%）、贫血（14.7%）、中性粒细胞减少（13.3%）、呼吸困难（13.3%）、恶心（13.3%）、皮肤瘙痒（13.3%）、发热（12%）、皮疹（10.7%）以及背痛（9.3%）。未报道有患者发生心房颤动。所有原因中，最常见的3级以上的AE为中性粒细胞减少（10.7%）、贫血（9.3%）、血小板减少（8%）和肺炎（6.7%）。此外，有报道1例3级肾血肿和1例3级消化道出血。28例患者至少发生一种严重AE，其中，4例考虑与BGB-3111有关，分别为肺炎、尿路感染、腹泻以及局限性肺炎（n都为1）。7例患者由于AE中断BGB-3111治疗，分别为急性肾损伤、骨髓增生异常综合征、严重腹泻（n都为1），1例患者同时发生肾血肿和认知障碍，其余3例致命AE研究者认为与BGB-3111无关，包括肺炎、心力衰竭和感染性休克。其余的无关致命性事件包括由于疾病进展继发的多器官功能衰竭、由于疾病进展继发的腹痛以及不明原因死亡。
有效性：
62例可进行疗效评估（随访＞12周或在12周前治疗中断）的NHL患者中，总的客观反应率（ORR）为58.1%（36/62），侵袭性淋巴瘤（AL）组和惰性淋巴瘤（IL）组的ORR分别为60.9%（28/46）和50.0%（8/16）。多数为部分缓解（PR），总PR率为45.2%（28/62），AL组和IL组两组的PR率分别为45.7%（21/46）和43.8%（7/16）。21.0%（13/62）的患者疾病稳定。9例患者在第一次疗效评估时即发生疾病进展（均为DLBCL患者），4例AL组患者在疗效评估前终止治疗。疗效总结见表，淋巴结变化比例见图。
中断BGB-3111治疗原因如下：32例由于疾病进展、7例由于AE、3例由于撤销知情同意以及3例由于其他原因。
结论：
BGB-3111单药治疗用于多种亚型NHL，其耐受性良好，疗效明显。BGB-3111单药或联合其他方案治疗NHL的2期临床试验正在进行中。
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