儿童红斑狼疮严重发作风险降低64%|聚焦唯一进入医保的靶向药！

谁把蝴蝶画在了脸上

有着最美的名字，却欺负最美的人！这就是蝴蝶病，本名叫系统性红斑狼疮（SLE），好发于女性，儿童与大人均不能幸免。起病隐匿、症状复杂，且缓解与复发交替，是系统性红斑狼疮诊断与治疗最大的难点。

其中，最难诊疗的类型为儿童系统性红斑狼疮（cSLE），其更易出现活动性系统性红斑狼疮及进展为狼疮肾炎（LN），目前的标准治疗方案为糖皮质激素联合羟氯喹（或联合免疫抑制剂），但因这些药物特异性差，长期使用带来的不良反应更是与患者的不良预后直接相关，我国儿童患者亟需不良反应小、效果明显、代谢快及特异性高的新型靶向药物。

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小小的身体大大的负担

在我国大陆，儿童系统性红斑狼疮发病率为3.3/10万~24/10万，较成人更为罕见，占所有系统性红斑狼疮患者的20%；与成人相比，儿童患者的器官受累发生更早、更严重、更迅速，狼疮肾炎(LN)在儿童中发生率为43%，而成人是26.4%。所以在疾病早期快速控制疾病进展、保护重要脏器功能对改善远期预后有重要的意义。

我国系统性红斑狼疮患者呈现出“人口众多、病情重、疾病负担重、合并症发生率高、对生育造成严重影响”的特点，因此我国多家机构联合制定了《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，指明了该疾病的治疗原则是早期、个体化治疗，最大限度地延缓疾病进展，降低器官损害和改善预后。

图2 我国首部系统性红斑狼疮“蓝皮书”

靶向药带来了新生希望

从传统的抗炎治疗（糖皮质激素与非甾体抗炎药），到免疫抑制治疗（有硫唑嘌呤/霉酚酸酯/他克莫司/环磷酰胺）再到联合治疗及其他小分子治疗，虽然患者炎性症状及疾病活动度得到了显着改善，但随之而来的毒性积累、多器官损伤及不耐受问题愈加严重。

近年来，新型靶向药物的不断出现，为儿童和成人系统性红斑狼疮的临床治疗提供了新选择，贝利尤单抗正是我国首个且唯一一个可医保报销的覆盖儿童的系统性红斑狼疮治疗的靶向生物制剂。

图片来源：NMPA官网

贝利尤单抗的守护之路

系统性红斑狼疮发病的关键环节是B细胞的异常激活，而贝利尤单抗作为一种重组人IgG1单克隆抗体，是B细胞活化因子(BAFF)的抑制剂，能特异性地与血清中B细胞活化因子结合，通过阻止B细胞活化因子与B细胞表面受体结合，抑制B细胞活化，促进自身反应性细胞凋亡，减少自身抗体数量，从而发挥治疗系统性红斑狼疮的作用，其更为重要的优势是显着减少了激素用量，并因可限制红细胞被破坏从而改善贫血。

从2019年到2022年，我国先后批准了贝利尤单抗治疗成人、5岁以上儿童系统性红斑狼疮及狼疮肾炎的治疗，并在同年纳入了医保，更是在2022年获批治疗狼疮肾炎，为我国系统性红斑狼疮患者带来了安全有效、经济实惠的“疾病稳定剂”。

22019年7月，贝利尤单抗在中国通过优先审批上市，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的成年系统性红斑狼疮患者。

22020年12月，贝利尤单抗在我国被批准新的适应症：治疗系统性红斑狼疮5岁及以上患者。

2同年，贝利尤单抗被纳入2020年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。

22022年2月10日，贝利尤单抗再添新适应症，与常规治疗联合用于活动性狼疮肾炎(LN)成人患者。

图4 B细胞活化因子(BAFF)在系统性红斑狼疮发病机制和疾病活动中的作用

安全疗效的关键证据：显着改善儿童红斑狼疮

国内外众多临床试验以及临床具体应用，均证实了贝利尤单抗加标准治疗在降低整体疾病活动度和降低发作频率和严重程度方面是有效的。而贝利尤单抗在儿童系统性红斑狼疮患者中的有效性和安全性也已在贝利尤单抗联合标准治疗的儿童狼疮试验(PLUTO)研究中得以证实，也是这项数据的积极结果，支持美国食品药品监督管理局（FDA）在2019年批准了此项适应症。

PLUTO研究(II期临床研究)共纳入93名5-17岁活动性系统性红斑狼疮的儿童患者，在标准治疗(糖皮质激素/免疫抑制剂/抗疟疾药物/非甾体抗炎药)的基础上，随机接受贝利尤单抗(n=53)或安慰剂(n=40)治疗，主要研究结果为：

2有效性提高近10%：贝利尤单抗组患儿系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SELENA-SLEDAI评分）相对于基线期减少≥4分的应答率高于安慰剂组 （52.8% vs 43.6%）

2 严重风险发作降低64%：贝利尤单抗组更多患儿达到了主要终点系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SELENA-SLEDAI评分）相对于基线期减少≥4 分(比值1.49，95%置信区间0.64~3.46)；系统性红斑狼疮严重发作的患儿更少(17% vs35%)，严重发作的风险降低了64%。

2反复发作减少：贝利尤单抗组疾病活动度(SELENA-SLEDAI)及医生整体评估(PGA)评分低于安慰剂组。

2可以保护器官：无新发英国狼疮评估小组指数(BILAG) 1A/2B器官域评分患儿较安慰剂组多。

贝利尤单抗的多项积极试验结果与获批上市，给我国儿童与成年患者带来了振奋人心的希望，纳入医保更是让这个创新疗法不再遥不可及。目前也有多项相关的研究正在开展，我们期待更多的数据公开，为更多的患者带来临床获益，帮助人类彻底按下红斑狼疮的暂停键！

文献引用：

[1]邓伟萍. 贝利尤单抗用于儿童系统性红斑狼疮的研究进展[J]. 中国当代儿科杂志， 2021.

[2]田新平，李梦涛，曾小峰.从我国系统性红斑狼疮的诊治现状寻找可能的解决方案-来自《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》的启示[J].协和医学杂志，2022(002)：013.

[3]柴富，王春芳.系统性红斑狼疮相关药物治疗的研究进展[J].检验医学与临床，2022，19(10)：1423-1427.

[4] Levy RA， Gonzalez-Rivera T， Khamashta M， et al. 10 Years of belimumab experience： What have we learnt？ Lupus. 2021 Oct；30(11)：1705-1721.

[5] Kirou KA， Dall Era M， Aranow C， et al. Belimumab or anifrolumab for systemic lupus erythematosus？ A risk-benefit assessment. Front Immunol. 2022 Aug 31；13：980079.