青蒿素，下一个神药？新发现还可用于红斑狼疮，癌症
2016-02-02 MedSci MedSci原创
青蒿素研究新进展用于红斑狼疮 新晋诺奖得主、中国中医科学院屠呦呦研究员在青蒿素抗疟研究之后，研究该药治疗新适应症——红斑狼疮开展临床试验的审批有了巨大进展，在国家食品药品监督管理总局领导的支持下，按照新药审批的有关办法，扩大适应症申请已获得了北京市申请号，并报送食品药品监管总局药品审评中心。 屠呦呦在青蒿素抗疟研究之后，心中惦念十多年的该药治疗新适应症——红斑狼疮开展临床试验的审批
中医科学院院长张伯礼介绍，“1月11日，中医科学院院务会专题讨论了屠呦呦研究员及其团队提出的这些建议，已经具体部署落实。”一方面，该院已经将青蒿素系列研究列入中药所发展的重点任务，将阐明青蒿素类药物的耐药机制及其控制方法，以及临床应用拓展、生物合成研究等列入该所“十三五”规划重点任务，并推荐申报国家有关创新项目。另一方面，已联合清华大学、国家纳米科学中心等，向国家自然科学基金委员会报送了青蒿素的深化研究重大研究立项建议书，争取获得国家更大支持。
双氢青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）是青蒿素药物在体内的主要代谢物，与青蒿素比较，DHA具有水溶性更好，抗疟效力更强的特点。近年来研究表明，双氢青蒿素（DHA）对肝癌具有抗肿瘤活性。
近日PLoS One杂志刊登的一项项研究中，科学家证明，组蛋白去乙酰酶抑制剂（HDACi）通过增加体外和体内肿瘤细胞的凋亡显著增强DHA的抗肿瘤作用。DHA诱导细胞凋亡归因于抑制ERK磷酸化，联用ERK磷酸化抑制剂PD98059能增加DHA诱导凋亡功效。
仅与DHA单用相比， DHA与HDACI综合治疗能降低线粒体膜电位，释放细胞色素c到细胞质中，增加了P53和Bak表达，减少Mcl-1和p-ERK表达，同时caspase3和PARP的活化也增加，这些效应一致诱导肿瘤细胞凋亡。
此外，研究发现HDACI预处理肿瘤细胞有利于DHA诱导细胞凋亡。HepG2细胞裸鼠模型中，腹腔注射DHA和SAHA能显著抑制肿瘤的生长。TUNEL和H＆E染色结果表明联合治疗抑制细胞生长的原因是能诱导肿瘤细胞凋亡。免疫组化数据显示PARP活化，Ki-67、p-ERK和Mcl-1表达下降。
总之数据表明，HDACi和DHA的结合使用可能是一个对肝癌有抗肿瘤作用的非常有前途的治疗策略。
中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所也积极进行此项研究。该所研究组长王慧研究员及其博士生陈涛等，从细胞与分子层面上，对青蒿素及其主要衍生物“双氢青蒿素”、“蒿甲醚”和“青蒿琥酯”进行了深入研究，发现其中“双氢青蒿素(DHA)”活性较强，能有效抑制卵巢癌细胞的生长。
近年来，王慧研究组对青蒿素类化合物的抗肿瘤功能及机制开展了多项研究，已发现青蒿素及其衍生物对卵巢癌、肝癌的抗癌效果并探讨了其作用机制。本研究中，该组巴乾等研究人员发现，DHA能造成肿瘤细胞铁元素的缺乏、降低铁元素的吸收、干扰细胞内铁元素既有的平衡状态，且这种改变与氧化损伤无关。进一步研究发现，DHA可以降低细胞膜上的转铁蛋白受体1（TfR1）水平，通过脂筏介导的内吞作用对其进行调控，减弱了细胞对铁的吸收从而杀伤肿瘤细胞。该研究结果将为青蒿素类以及铁元素靶向类抗肿瘤药物的开发提供理论基础。
青蒿素具有神奇的杀死乳腺癌细胞能力
美国的Science Daily杂志最近发布了一项极有价值的科学成果，华盛顿大学生物工程系研究教授赖亨利和助理研究教授纳伦德拉星在离体实验中证实，从中草药艾蒿(学名Arteme siaannua)中提取的青蒿素(artemisinin)具有神奇的杀死癌细胞的能力。和青蒿素接触16个小时以后，乳腺癌细胞几乎全部被杀死，显示对癌细胞有很强的选择性和杀伤毒性，而对正常细胞的影响很小。所以有可能成为无毒的抗癌药。
这项研究是1995年开始的，首次发现青蒿素对乳腺癌、胰腺癌和白血病细胞具有很强的杀伤作用，而对正常组织细胞无毒性作用。在多项试验中，青蒿素能在16个小时内，将试管中与其接触的乳腺癌细胞实际上全部杀灭，而几乎所有与其接触的健康细胞仍然存活。
相关文献：
Fox JM, Moynihan JR, Mott BT, Mazzone JR, Anders NM, Brown PA, Rudek MA, Liu JO, Arav-Boger R, Posner GH, Civin CI, Chen X.Artemisinin-derived dimer ART-838 potently inhibited human acute leukemias, persisted in vivo, and synergized with antileukemic drugs.Oncotarget. 2016 Jan 12. doi: 10.18632/oncotarget.6896
Ooko E, Saeed ME, Kadioglu O, Sarvi S, Colak M, Elmasaoudi K, Janah R, Greten HJ, Efferth T.Artemisinin derivatives induce iron-dependent cell death (ferroptosis) in tumor cells.Phytomedicine. 2015 Oct 15;22(11):1045-54
Lucibello M, Adanti S, Antelmi E, Dezi D, Ciafrè S, Carcangiu ML, Zonfrillo M, Nicotera G, Sica L, De Braud F, Pierimarchi P. Phospho-TCTP as a therapeutic target of Dihydroartemisinin for aggressive breast cancer cells. Oncotarget. 2015 Mar 10;6(7):5275-91
Zhang YJ, Zhan X, Wang L, Ho RJ, Sasaki T.pH-responsive artemisinin dimer in lipid nanoparticles are effective against human breast cancerin a xenograft model.J Pharm Sci. 2015 May;104(5):1815-24.
Wu Y, He S, Bai B, Zhang L, Xue L, Lin Z, Yang X, Zhu F, He P, Tang W, Zuo J.Therapeutic effects of the artemisinin analog SM934 on lupus-prone MRL/lpr mice via inhibition of TLR-triggered B-cell activation and plasma cell formation.Cell Mol Immunol. 2015 Mar 16. doi: 10.1038/cmi.2015.13
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