《柳叶刀》子刊:红霉素治疗Ⅰ型强直性肌营养不良症的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期试验
2023-12-28 田医生 MedSci原创 发表于上海
此项研究说明红霉素在DM1患者中表现出良好的安全性和耐受性。基于此项研究的初步发现,需要大规模的3期试验来评估疗效。
Ⅰ型强直性肌营养不良症(Myotonic dystrophy type 1,DM1)是成人最常见的肌营养不良症类型,每2100名新生儿中就有1例。疾病会表现出多种临床症状,包括肌强直、进行性肌无力、胰岛素抵抗、心脏传导缺陷和认知功能障碍。
DM1是由DMPK基因3 '非翻译区CTG重复序列的扩展引起的,产生含有扩展CUG重复序列的毒性RNA。这些突变RNA被限制在细胞核内,形成核糖核酸内含物,隔离肌盲样蛋白(muscleblind-like protein,MBNL)家族成员蛋白。
鉴于MBNL蛋白在选择性剪接中起调节作用,它们与毒性RNAs的隔离导致许多基因选择性剪接的错误调节,从而导致不同的多系统症状。例如,肌肉特异性氯离子通道(CLCN1)和胰岛素受体的异常剪接分别导致DM1的肌强直和葡萄糖不耐受。
目前,DM1尚缺乏有效的基础治疗,既往研究尝试确定减轻DM1中毒性RNA有害作用的化合物。通过药物重定位筛选,发现临床广泛使用的抗生素红霉素可以抑制DM1中异常RNA引起的MBNL蛋白螯合。此外研究证明红霉素可抑制DM1模型细胞中的RNA毒性,并改善DM1模型小鼠中的剪接异常和肌强直。
红霉素已被临床使用多年,可用于慢性阻塞性肺病(COPD)的长期低剂量口服治疗。临床前研究表明,在DM1小鼠中,以与COPD治疗中使用剂量相当的剂量可以达到治疗效果,预计红霉素可能对DM1患者治疗有效。
日本研究团队进行了一项2期、双盲、安慰剂对照、随机临床试验,以研究红霉素在DM1患者中的安全性、有效性和耐受性。此项试验在日本的三个中心进行,拟将临床前发现转化为对DM1患者的实际应用。
研究在2019年11月29日-2022年1月20日之间进行,共纳入30名患有DM1的成年患者,并以1:2:2的比例随机分配接受安慰剂或红霉素治疗,每日两次剂量(500 mg或800 mg),为期24周。主要结果包括红霉素的安全性和耐受性。次要疗效指标包括剪接生物标志物、6分钟步行试验结果、肌肉力量和血清肌酸酐激酶(CK)值。
研究结果显示治疗相关的胃肠道症状在红霉素组出现的频率更高,但是所有的不良事件都是轻到中度的,并自行消失。未发现严重的安全问题。与安慰剂组相比,整个红霉素组从基线到第24周的CK水平下降(平均变化为-6.4 U/L[SD 149] vs +182.8U/L[SD 228]),尽管这种差异没有统计学意义(P=0.070)。
与安慰剂相比,在全部红霉素治疗组中,观察到11个剪接生物标记物中的两个有统计学显著改善,MBNL1 (P= 0.048)和CACNA1S(P= 0.042)。
此项研究说明红霉素在DM1患者中表现出良好的安全性和耐受性。基于此项研究的初步发现,需要大规模的3期试验来评估疗效。
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