Curr Hematol Malig Rep：妊娠期淋巴瘤的管理
2017-05-10 王强 肿瘤资讯
妊娠期确诊为淋巴瘤，带来了治疗方面的难题。主要需考虑胎儿因素、母体因素、疾病相关因素；其中最重要的是确诊时的妊娠月龄、病变分期、病变的侵袭性、是否存在危及生命的症状。最近有研究表明如果延迟治疗不影响母体的预后，则延迟至妊娠前3个月之后治疗也是可取的；对于部分患者来说，延迟至产后治疗也是可行的。MD安德森肿瘤中心Pinnix等就妊娠期淋巴瘤管理相关问题撰写了综述。
妊娠期确诊为淋巴瘤，带来了治疗方面的难题。主要需考虑胎儿因素、母体因素、疾病相关因素；其中最重要的是确诊时的妊娠月龄、病变分期、病变的侵袭性、是否存在危及生命的症状。最近有研究表明如果延迟治疗不影响母体的预后，则延迟至妊娠前3个月之后治疗也是可取的；对于部分患者来说，延迟至产后治疗也是可行的。MD安德森肿瘤中心Pinnix等就妊娠期淋巴瘤管理相关问题撰写了综述。
概述
美国的数据表明，每1000位妊娠女性就会有1位诊断为癌；其中排在首位的是乳腺癌，其次为造血系统恶性肿瘤，而霍奇金淋巴瘤（HL）及非霍奇金淋巴瘤（NHL）分别约占妊娠期恶性病变的6%、5%。由于这类病例相对少见，加之淋巴瘤病理分型庞杂，因此这类病例治疗及预后方面的数据主要来自病例报道及回顾性队列分析。毫无疑问，相关治疗方案必须既对母体起到治疗作用、又要将治疗对胎儿的潜在不利影响降至最低。部分NHL延迟治疗可能会导致致命性后果，因此对这部分患者而言可能会有更大的治疗难度、甚至是伦理问题。
应行淋巴结活检后做病理检查方可确诊HL或NHL。血清学检查如红细胞沉降率（ESR）或乳酸脱氢酶（LDH）检测分别可用于HL及NHL的预后判断，但应慎重解读，因为妊娠也可导致这些指标升高，并不一定是疾病相关因素。
影像学对确诊、分期、疗效评估极为关键，但鉴于妊娠这一特殊问题，进行影像学检查时应慎重，这也提出了多学科的要求。磁共振可获得断层成像相关信息，且迄今为止尚无研究表明会对胎儿产生不利影响。不推荐应用动物模型中已证实具有致癌性的钆，含碘的造影剂也应避免使用。CT会有电离辐射，但必要时可通过多种技术来降低腹部受照剂量。
电离辐射的潜在风险包括胎儿致死、诱发先天畸形（包括智力缺陷）及对新生儿的致癌作用等。对于发育中的胎儿来说，任何剂量的电离辐射都是不安全的；不过5cGy以下辐射暴露时胎儿出现显着发育异常的风险较低。因此妊娠期患者进行任何诊断性检查、如CT以及18F-FDG PET时，都应考虑到胎儿的受照剂量不能高于5cGy。当然，某些情况下这些检查对母亲确诊的意义超过了可能对胎儿带来的潜在风险，因此应具体病例具体分析，根据辐射暴露可能的剂量、胎儿可能接受到的剂量、相关风险进行综合决定。
治疗
妊娠期淋巴瘤的管理应多学科讨论，专业的母体-胎儿医学专家应是治疗小组的组成部分之一，此时也可考虑加入医学伦理学专家。
很显然，胎儿预后会因治疗时的妊娠月龄不同而出现极大不同。妊娠早期、也就是受精后2周内常认为是“全或无”期，因为该期内的干预只有两个结果：胚胎死亡、或正常发育。据报道，该期内可对胚胎产生致命性后果的辐射剂量阈值为10cGy。妊娠2-8周为器官形成关键时期，此时的致畸风险最大。此后直至分娩，为器官成熟及生长的时间，此时的致畸因素暴露更多是导致胎儿发育减慢、而不是结构上的异常。
非妊娠期大多可以治愈的经典型HL（cHL）是妊娠期淋巴瘤中最常见亚型。产前治疗主要是考虑胎儿发育的时期、以及如果延迟治疗是否会影响母体预后。一般说来，尽量避免在妊娠前3个月内进行治疗。妊娠前3个月内确诊、进展缓慢的cHL可密切随访，很多患者可延迟至妊娠第二个三月期开始治疗。惰性NHL病例与此类似，多延迟治疗，很多会延迟至产后。而侵袭性NHL、以及病变较重的cHL患者则提出了治疗挑战、尤其是妊娠早期确诊者：系统治疗会对发育中的胎儿带来严重影响，而长时间延迟又会对母体带来致命性后果。
一项包括40例HL及50例NHL的最大规模多中心回顾性研究中，作者观察到妊娠第二、第三个三月期进行标准的非抗代谢类多制剂化疗，母体达到了预期的预后，而胎儿不良影响或围产期事件并无增加。另一项研究结果则认为妊娠期治疗对流产率而言无显着影响，当然如果临床情况允许，尽量应推迟至妊娠第二个三月期后开始治疗。
放疗
目前对于非妊娠的淋巴瘤患者而言，放疗的作用主要是化疗后巩固放疗以改善局部控制率、无瘤生存率，或用于减轻症状、减小肿瘤体积的姑息治疗。以往数据表明，通过膈上照射、腹部及盆腔屏蔽等方式，可将对胎儿的影响降至极低而对妊娠期患者进行放疗。有作者报道16例妊娠期进行纵膈放疗、而妊娠中期胎儿所受辐射剂量1.5-13.6cGy的情况下，随访1-31年，患者所生幼儿未见畸形。不过，也有研究结果表明妊娠期NHL患者进行膈肌上25-30Gy放疗、其3年无病生存率（0%，n=5）显着低于未进行放疗患者（65%，n=43）。
鉴于目前对淋巴瘤的系统治疗效果较好，因此该文作者并不建议对妊娠期患者常规进行放疗。且多种淋巴瘤的标准治疗方案为联合治疗，因此对妊娠期患者进行单一放疗也是不合理的。此外，即使可以通过现代屏蔽技术降低胎儿受照剂量，对胎儿的长期影响也存在不确定性，因此作者强烈建议放疗推迟至分娩后。如果对母体而言意义重大（如具有上腔静脉综合征或脊髓压迫），则可以极为慎重的考虑进行放疗，且必须积极的进行相关屏蔽、以将胎儿所受辐射剂量尽可能的降至最低。
靶向治疗
针对CD20的嵌合体单抗-利妥昔单抗适用于多种B细胞来源造血系统恶性肿瘤。尽管尚未批准用于妊娠期，但利妥昔单抗全球安全用药数据库中已有妊娠期应用该药231例的报道。其中90例患者的新生儿出现了一些先天性畸形。也有4例新生儿感染的报道。妊娠第一个三月期内流产的比例为21%。不过，需要指出的是，该研究中女性应用利妥昔单抗的原因并非淋巴瘤，而是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血。
尽管该药并未批准用于妊娠期，但已有妊娠期淋巴瘤患者经利妥昔单抗治疗成功、而胎儿预后良好的案例报道，因此经慎重考虑潜在获益及相关风险后，可用于淋巴瘤患者、尤其是侵袭性B细胞NHL患者。其他新型靶向药物如色瑞替尼（brentuximab vedotin）等，因为尚缺乏胎儿安全性相关数据，因此并不建议妊娠期应用。
胎儿预后
妊娠期进行过癌症治疗的母亲所产胎儿中，神经认知缺陷的最大预测因素是早产、而不是胎儿期接受化疗，这已经是共识了。129例多中心病例对照研究表明，胎儿认知功能降低与早产有关、而与孕期癌症治疗无关；该研究中16%的患儿母亲为造血系统恶性肿瘤，而这其中化疗者74.4%、放疗者8.5%。不过，所有的化疗均为第二、第三个三月期。最近瑞典一项研究也表明母亲妊娠期确诊为癌与死胎、早产、新生儿死亡风险升高有关；有趣的是作者阐明了这些胎儿早产的风险升高主要是医源性早产，而该研究中新生儿死亡风险的升高则主要是由于早产。这也凸显了治疗时考虑妊娠时间的重要意义，因为妊娠期缩短会对胎儿产生潜在的不利影响。
淋巴瘤患者的妊娠
淋巴瘤治疗完成后，女性患者及肿瘤科医师会关注妊娠是否会增加复发风险。瑞典进行的一项研究发现32%（144/449）的有HL病史患者在随访期间妊娠，其中47例复发，但仅有1例在妊娠期间复发。该研究还表明复发风险最高的时间为确诊及治疗后2-3年内，因此建议如果条件允许，尽量应推迟怀孕时间至治疗完成2年后。通过母体血浆进行的无创性产前诊断可能有助于无症状恶性肿瘤、且妊娠患者的确诊，
总结
对于妊娠期确诊为淋巴瘤的患者来说，是否立即进行治疗的相关因素有胎儿、母体、病变相关因素，其中最重要的是确诊时的妊娠月龄、病变分期、病变的侵袭性、有无危及生命的症状。第三个三月期确诊的患者推迟至产后进行治疗也是可取的，但第二个三月期确诊者就需要综合考虑了。总体而言，本文作者提出：
1. 第一个三月期之外，进行多种（非抗代谢类）药物综合治疗，从母体病变控制及胎儿发育和认知预后来说，都是安全的；
2. 对妊娠期患恶性肿瘤母体娩出的胎儿来说，预后欠佳的最强有力预测因素是分娩时的妊娠月龄、而不是孕期进行化疗。不过，这一点可能仅适用于第一个三月期之外进行治疗者。如果延迟分娩对于母体不会有显着不利影响，应尽力延迟至正常月龄分娩；
3. 与专业的母体-胎儿医学专家合作进行多学科管理十分关键。
原始出处：
Chelsea C Pinnix, et al. The Management of Lymphoma in the Setting of Pregnancy. Curr Hematol Malig Rep (2017). doi:10.1007/s11899-017-0386-x
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学习了，长知识了
50
#EMA#
27
#妊娠期#
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这个涉及到母婴安全，需要好好对待
55
学习
58
学习了，涨知识了，谢谢分享
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好文章，学习了
47
这么多药物都会对胎儿产生影响，就不能开始终止妊娠
0
学习了，谢谢
20
学习并分享！！！
24