「肿瘤·对话」ASCO 2023丨闫敏教授：HER2阳性乳腺癌脑转移治疗新突破，PERMEATE试验Ⅱ期研究结果亮相ASCO！

闫敏教授：乳腺癌脑转移发生率相对较高，仅次于肺癌，位居第二。不同分子亚型脑转移的发生率也有所差异，其中HER2阳性乳腺癌脑转移的发生率最高。

截止目前，乳腺癌脑转移的初始治疗仍以手术切除、全脑放射治疗（WBRT）和立体定向放射治疗（SRS）等局部疗法为主、全身药物治疗为辅的策略。 

2023年CSCO-BC指南乳腺癌脑转移治疗部分，按照患者身体状态和颅内病灶大小和数目等分层的治疗推荐中，I级推荐中仍然是局部治疗为主导。

但可喜的是，在2级推荐中，对于局部症状可控的HER2阳性乳腺癌脑转移患者，可以在密切随访下考虑使用具有中枢活性的抗HER2药物治疗而推迟放疗，也就是对于符合条件的患者采用优先药物治疗的策略，这些药物治疗方案中，目前国内优先的选择就是吡咯替尼联合卡培他滨，依据就是PERMEATE研究。

其他对HER2阳性乳腺癌新发活动性脑转移有效的药物选择还有T-Dxd（中国刚上市，未进医保，费用较高）、图卡替尼（中国未上市）联合曲妥株单抗和卡培他滨、拉帕替尼（因疗效不及吡咯替尼，已退出中国市场）联合卡培他滨。

闫敏教授：PERMEATE研究是首个探索吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌活动性脑转移的前瞻性、多中心临床研究。该研究设计了两个独立的队列，队列A为未经局部放疗的新发脑转移患者，队列B为局部放疗后再进展的脑转移患者。

入组基线未接受过TKI类药物治疗、颅内存在可测量病灶、ECOG≤2分的HER2阳性活动性脑转移患者。主要研究终点为CNS病灶客观缓解率（CNS-ORR），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、颅外病灶客观缓解率（non-CNS ORR）及总生存期（OS）、药物安全性等。2019年1月~2020年7月， 总计入组78例患者（队列A 59例；队列B 19例），85%以上的患者既往使用过曲妥珠单抗。

截止2021年4月的随访数据，主要研究终点：队列A的CNS-ORR为74.6%（95%CI：61.6-85.0%），其中7例（11.9%）完全缓解（CR），37例（62.7%）部分缓解（PR）。队列B的CNS-ORR为42.1%（95%CI：20.3-66.5%），其中1例（5.3%）CR，7例（36.8%）PR。

次要研究终点之一：队列A和队列B的中位PFS分别为11.3月（95% CI：7.7-14.6）和5.6月（95% CI：3.4-10.0）。该数据2021年6月ASCO壁报展示，2021年11月被Lancet Oncology接收，并于2022年3月全文发表。

今年我们在ASCO会议壁报报道了截止2023年4月中位随访42.8个月的总生存数据和PFS更新。队列A中位PFS分别为10.8个月，较文章发表时的11.3月略低，队列B仍为5.6月。队列A和队列B的中位总生存分别为36.0个月和31.5个月，脑转移后中位总生存达到3年是既往不可想象的，这正是有效的药物治疗方案给患者带来了更长的生存获益。

因国内当时没有其他有效的药物治疗，在研究中我们设计了对于仅出现颅内疾病进展而颅外病灶控制良好的患者，达到PFS事件后，可以对颅内病灶进行局部治疗的同时，继续吡咯替尼联合卡培他滨治疗，直到出现第二次疾病进展事件，两次事件之间的时间定义为PFS2，队列A中大部分患者是颅内和颅外同时出现疾病进展，14例患者颅内进展后进入这部分治疗，中位PFS2为11个月，说明吡咯替尼联合卡培他滨对颅内、颅外病灶均有效，但对部分患者，颅外病灶的控制时间更长。

总之，PERMEATE研究优异的总生存数据为HER2阳性乳腺癌新发脑转移优先选择吡咯替尼联合卡培他滨治疗增加了新证据，也离改变HER2阳性乳腺癌脑转移患者局部治疗为主的临床实践更近了一步。  

闫敏教授：脑转移与颅外转移一样，是全身性疾病，并不是孤立的存在，最理想的治疗仍然是有效的系统治疗，但由于血脑屏障结构的存在，使得对颅外转移有效的药物方案大多对颅内病灶疗效有限，限制了全身药物治疗对脑转移的价值。

因此，我考虑脑转移做为肿瘤治疗的一个难点，探索的方向大体可以分为两部分，一方面是临床专家需要做的，那就是探索更多对乳腺癌有效且有很好的血脑屏障通透性的方案，让患者能在一个又一个有效的药物治疗方案中获益，最终延长患者的总生存，这也是现阶段我们正在研究的课题。

另一方面是基础研究专家正在做的，那就是探索打开血脑屏障的方法。如果成功，所有对颅外病灶有效的药物对颅内病灶同样有效，那时脑转移就不再是一个特殊的课题。