Blood：SLFN11促进DNA复制叉降解，介导范尼可贫血发生
2020-08-10 MedSci原创 MedSci原创
DNA损伤敏感基因SLFN11通过抑制RAD51积累来促进由于DNA2和MRE11核酸酶引起的停滞的复制叉降解；在范可尼贫血中抑制SLFN11可缓解FA表型，如染色体断裂或DNA损伤后的细胞周期阻滞。
范可尼贫血(FA)是一种遗传性疾病，由22个FA基因中的任何一个基因突变引起。该病的特点是对丝裂霉素C(MMC)等链间交联(ICL)诱导剂超敏。除了促进ICL修复，FA蛋白如RAD51、BRCA2或FANCD2还在复制应激过程中保护停滞的复制叉免受核溶解降解，这可能对FA的病理生理有深远的影响。
近期研究表明，肿瘤细胞中潜在的DNA/RNA解旋酶SLFN11的表达与化疗后的细胞死亡有关。然而，SLFN11介导的DNA损伤敏感性的潜在机制仍不清楚。
由于SLFN11在造血干细胞中高表达，研究人员推测SLFN11缺失可能会改善FA细胞的表型。在本研究中，Okamoto等报告了敲除FA患者来源的FANCD2缺陷的PD20细胞系的SLFN11可提高ICL诱导剂治疗下的细胞存活率。
FANCD2-/-SLFN11-/-HAP1细胞也表现出表型挽救，包括与FANCD2-/-细胞相比，MMC诱导的染色体断裂程度降低。
重要的是，研究人员发现SLFN11促进了FANCD2-/-细胞中的复制叉广泛降解。降解过程由核酸酶Mre11或DNA2介导，并依赖于SLFN11 ATP酶的活性，且伴随着RAD51在停滞的复制叉上的结合增多，这与RAD51对抗核酸酶招募和复制叉随后降解相一致。
抑制SLFN11可保护新合成的DNA束，即使是在野生型细胞中。
结论：SLFN11破坏了停滞的复制叉的稳定性，这一功能可能与FA患者的无效造血有关。
原始出处：
Yusuke Okamoto，et al. SLFN11 promotes stalled fork degradation that underlies the phenotype in Fanconi anemia cells. Blood. July 31， 2020.
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