PNAS：郝希山院士绘制胃癌突变图谱

来自天津医科大学、德克萨斯大学MD安德森癌症中心及加州大学圣地亚哥分校等处的研究人员，在新研究中绘制出了中国人群胃癌">胃癌(Gastric cancer)的突变图谱，并探讨了其对于预后和治疗的意义。研究结果发布在1月12日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。

中国工程院院士、天津医科大学名誉校长郝希山(Xishan Hao)教授、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Wei Zhang教授，以及美国国家科学院院士、加州大学圣地亚哥分校的Webster K. Caveneeo教授是这篇论文的共同通讯作者。

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率居全球恶性肿瘤第4位，病死率居全球恶性肿瘤第2位。据世界卫生组织统计，2012年全球有72.3万人因胃癌死亡，仅次于肺癌和肝癌。东亚地区是胃癌高发区，中国、日本和韩国3个国家的胃癌总人数约占全球的70%左右。

胃癌是由基因突变引发，因幽门螺旋杆菌感染、进食过多腌肉及泡菜等研制食品、或吸烟、令致癌物于胃部形成，破坏DNA而导致。早期胃癌无明显症状，大多数患者就诊时已到中晚期。当前胃癌的治疗效果并不理想，过去30年，我国胃癌手术治疗的5年生存率为20-30%，欧美资料也显示可切除胃癌5年生存率为10-30%。因此当前临床上迫切需要新的预后标记物以及开发出新型的治疗策略。

为了鉴别出可推动开发出个体化治疗策略的潜在临床治疗靶点，研究人员对78个组织学及解剖位置相异的胃癌进行了全外显子测序，并对2个胃癌病例进行了全基因组测序，每位患者均提供了三个原发性肿瘤和两个匹配的淋巴结转移灶。基于研究数据将胃癌分为了呈高水平克隆异质性(HiC)或低水平克隆异质性(LoC)的两种亚型。研究人员发现HiC亚型与相对较高的年龄、TP53突变、丰富的C > G转化以及明显较短的生存期有关联;而LoC亚型则与较年轻的年龄、ARID1A突变以及明显延长的生存期有关联。

对来自两名患者多个样本的全基因组测序数据进行系统进化树(Phylogenetic tree)分析，揭示出了胃癌转移灶的克隆演变，并发现了一些组合治疗可靶向的累积遗传缺陷。借助于靶向测序研究人员在独立的一组216病例中验证了最频发的突变基因，是同源重组DNA修复、Wnt和PI3K-ERBB信号通路的成员。值得注意的是，在10%的胃癌病例中发现了药物可及的NRG1 (neuregulin-1)和ERBB4配体-受体的一些新突变。此外，研究人员还在8%的病例中发现一些BRCA2基因突变，并在癌症基因组图集(Cancer Genome Atlas)胃癌组群中对其进行了验证，证实其与显著延长的生存期有关联。

这项研究为我们揭示了一些新的胃癌预后遗传标记物，并为推动胃癌的个体化治疗及开发出新的临床治疗方法指明了方向。