中科院苏州纳米所费浩团队《Biomaterials》：白蛋白预调理的膜活性iPep纳米药物增强对癌症的化学与免疫联合治疗

细胞膜包围着体内的每个细胞，控制着物质的输入和输出，它的完整性决定了细胞的存活与健康。一些自然选择的炎症细胞死亡过程，如坏死性凋亡和焦亡，通过膜孔蛋白的组装形成孔道破坏质膜完整性，导致不可逆的细胞死亡，同时促进细胞内危险信号的释放，从而激活免疫系统。这种自然选择背后的基本原理在于膜的脂质双分子层核心结构不受（表观）遗传修饰或细胞代谢适应的影响，而这两者通常是侵袭性病原体和恶性肿瘤细胞获得异质性、免疫逃避、持久性和/或耐药性，进而获得克隆优势所采用的策略。

一类通过自然进化或人工设计的抗菌肽或抗癌肽，能够通过疏水性和静电力破坏膜双分子层的稳定，并以快速高效的方式杀死靶细胞，有效地减弱药物耐药，从概念和效应上类似于临床肿瘤学中着力探索的化学治疗联合免疫治疗所需的细胞消除和免疫刺激的双重作用，是一种极具潜力的治疗方式。虽然在过去的几十年里已经取得了较为明显的进展，但将这些肽化合物转化为体内应用仍然面临着一些共有的突出障碍，包括非特异性毒性和半衰期短；同时它们的膜活性特性可能会扰乱那些通常基于脂质的纳米递送系统。

中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所费浩团队根据膜活性肽iPep与血液中最主要的调理蛋白——白蛋白之间天然互补的理化性质，系统地探索了膜活性肽iPep与白蛋白之间基于疏水相互作用及静电吸附作用的纳米粒组装规律，并且在多种膜活性多肽及其衍生物上得到验证。基于此构建的iPep白蛋白纳米粒触发了氧化应激介导的4T1肿瘤细胞胀亡，诱导了强有力的免疫激活，超过了一些已知的免疫原性化疗药物。得益于白蛋白增强的体内肿瘤靶向特异性和药代动力学特性，纳米粒对小鼠进行化疗免疫治疗时，MDSC、Treg、M2样巨噬细胞百分比降低，肿瘤部位CTL浸润改善，4T1和CT26皮下瘤完全消退，治疗效果及生物安全性均优于对照组的临床药物。研究进一步运用类似疫苗的加强针概念，通过两阶段的静脉注射纳米粒作为原位肿瘤疫苗，可显著地增强肿瘤特异性的CTL细胞免疫和IgG体液免疫，从而逆转更为凶险的疾病模型的进展。因此，通过结合细胞直接杀伤、体内免疫激活和肿瘤疫苗强化的作用方式，该膜活性多肽-白蛋白纳米粒呈现出一种具有独特潜力的新型抗肿瘤药物模式。

图1. iPep与HSA之间的纳米组装机制，疏水相互作用主要驱动iPep和HSA之间形成等摩尔（1：1）的两面形复合物，静电力不仅进一步加强了iPep与HSA的结合，而且通过吸引其他iPep-HSA复合物聚集形成纳米粒子。

图2. 纳米粒经内吞入胞后iPep多肽从溶酶体逃逸，进而分布并破坏细胞内膜系统，引起强效的氧化应激及免疫原性细胞死亡，释放大量细胞内容物。

图3. 纳米粒通过杀伤癌细胞激活先天免疫，与一些已知的免疫原性化疗药物相比具有更强的肿瘤抗原释放效应，提高了预防性疫苗保护作用。

图4. 纳米粒在肿瘤细胞与免疫细胞间具有良好的选择杀伤能力，白蛋白增强了纳米粒的体内肿瘤靶向特异性和药代动力学特性

图5. 纳米粒引发系统性地抗肿瘤免疫效应并完全治愈小鼠4T1乳腺癌皮下瘤

图6. 纳米粒提供治愈小鼠长效的免疫记忆保护作用，抵抗多途径的肿瘤细胞再侵袭。

图7. 运用疫苗加强针的概念，通过两阶段的静脉注射纳米粒作为原位肿瘤疫苗，显著地增强肿瘤特异性的CTL细胞免疫和IgG体液免疫，从而逆转更为凶险的4T1原位乳腺癌小鼠模型的疾病进展。

总之，凭借其明确的化学成分，简便的制造方法，可预测和令人满意的生物安全性，这种白蛋白配制的膜活性肽纳米药物揭示了其独特的化学免疫治疗价值，并鼓励未来用于癌症治疗的转化研究。该工作以“Albumin pre-opsonized membrane-active iPep nanomedicine potentiates chemo to immunotherapy of cancer”为题，发表在Biomaterials上，第一作者为计双双博士，通讯作者是费浩研究员，部分工作得到苏州大学第二附属医院靳勇主任团队的支持。该研究得到了国家自然科学基金委（32071393）, 江苏省科技厅（BE2021666），中国科学院国际合作局（GJHZ2021136）和江苏省卓越博士后计划的支持。

iPep白蛋白纳米粒的化学-免疫治疗肿瘤机制示意图

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961223002776