王树森教授:HER2再定义谱写乳腺癌靶向治疗新篇章
2022-08-16 网络 网络
随着国内外各项研究的进展,对HER2进行了再定义,在2022年“天津国际乳腺癌大会”会议上,中山大学肿瘤医院的王树森教授以《HER2再定义谱写乳腺癌靶向治疗新篇章》为题,对相关内容进行了详细的讲解。
HER家族由4个成员组成,分别命名为HER1(EGFR)、HER2(由ERBB2编码,以前称为neu)、HER3和HER4。其中人表皮生长因子受体2(HER2)是一种孤儿酪氨酸激酶受体,属于人表皮受体家族。HER2没有配体,但是家族其他三种受体的首选二聚化伴侣。受体间(同源/异源)二聚化后,下游酪氨酸激酶信号级联被激活,从而触发细胞增殖、迁移、侵袭和存活。
随着国内外各项研究的进展,对HER2进行了再定义,在2022年“天津国际乳腺癌大会”会议上,中山大学肿瘤医院的王树森教授以《HER2再定义谱写乳腺癌靶向治疗新篇章》为题,对相关内容进行了详细的讲解。
一、起初HER2阳性是怎样被定义的?
1987年Slamon教授在《科学》发表编码HER2的基因-erb-B2的扩增与乳腺癌的预后密切相关,HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子,并且HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子。后来又有研究发现当HER2蛋白过表达时提示乳腺癌患者预后较差。
基于这样的发现,认为HER2基因在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用,因此展开了针对这个通路的一系列靶向药物的研究。其中最先成功的就是曲妥珠单抗。早年曲妥珠单抗在晚期HER2+乳腺癌临床研究中纳入了IHC3+和IHC2+患者,结果发现曲妥珠单抗治疗获益限于IHC3+和FISH+患者。基于这样的研究,将(IHC3+或FISH+定义为HER2阳性,这样定义的依据是:①HER2 IHC3+或FISH+是乳腺癌的独立预后因素;②HER2 IHC3+或FISH+能够预测针对HER2靶向治疗的疗效;③HER2 IHC3+和HER2 FISH+有着非常高的一致率;④HER2 IHC2+大约有1/4左右的FISH阳性率,需要加做FISH检测判断HER2状态。因此HER2检测的二元划分就非常明确了。
二、HER2阳性乳腺癌靶向治疗的巨大成就
正是依据HER2二元划分使得抗HER2靶向药物开发取得了巨大成功。目前发现有大分子单抗类药物(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)、小分子TKI药物(吡咯替尼、拉帕替尼、来那替尼、图卡替尼)、抗体耦联药物(TDM-1、DS-8201)、Fc段改构药物(伊尼妥单抗、Margetuximab)。
早年多项研究发现曲妥珠单抗+化疗用于晚期一线可显著改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),奠定了曲妥珠单抗一线的曾经标准地位,CLEOPATRA研究是在曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗,治疗有效率可以达到80%,疾病控制率达到95%,PFS可达到1.5年,OS达到58个月,这项研究确立了双靶目前的一线标准地位。
EMILIA研究发现,HER2阳性晚期乳腺癌患者使用T-DM1的疗效明显优于拉帕替尼+卡培他滨,奠定了T-DM1在二线的国际标准。PHOEBE研究发现卡培他滨+吡咯替尼疗效优于拉帕替尼+卡培他滨,确立了卡培他滨+吡咯替尼中国二线标准。DESTINY-Breast03研究将研究组T-DXd与对照组T-DM1进行比较发现,PFS大幅度的提高,基线有脑转移的患者有大幅度的改善,二线治疗的患者中有效率达到80%,完全缓解率达到15%-16%,因此确立了现在的二线治疗的优选标准是DS-8201。
辅助治疗中多项研究证实曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌中的治疗价值。APHINITY研究发现整体ITT人群持续获得显著获益,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗辅助治疗HER2阳性eBC患者进一步降低24%的复发风险。ExteNET研究发现奈拉替尼强化辅助治疗持续降低复发风险。KATHERINE研究发现新辅助靶向治疗未达pCR患者辅助治疗T-DM1可获益。
三、HER2再定义-HER2低表达概念的提出
近年来,一些新药的额出现对HER2低表达的治疗也进行更新。其中DS8201-A-J1011b期研究吹响了向HER2低表达进军的号角。因此随着治疗手段变革,HER2两分类不再满足临床需求,HER2低表达被提出。2022 CSCO乳腺癌指南已将IHC1+/2+ISH-定义为HER2低表达,ASCO/CAP指南对HER2低表达尚未明确定义,但许多临床研究已将其视为一类人群,因此随着临床中对该类患者的愈发重视,亟需更精确的HER2低表达检测判读与诊断。
HER2低表达打破传统“HER2二元制”形成三足鼎立,中国19中心12467例乳腺癌HER2真实世界数据发现,大约54%乳腺癌患者为HER2低表达,HR+ HER2低表达占HR+乳腺癌约60%,TNBC HER2低表达占TNBC约40%。IHC检测发现HER2是连续的变量,DAISY的一项I期研究探索不同HER2表达状态的晚期乳腺癌对T-DXd的疗效分析结果显示,IHC0也能从T-DXd中获益。
四、ADC类药物-HER2低表达靶向治疗新篇章
既往有多项研究使用传统药物治疗HER2低表达的患者。曲妥珠单抗辅助治疗未能给IHC1+或IHC2+FISH的患者带来获益(NSABP B47研究);帕妥珠单抗一项期研究纳入78例HC0,1+或IHC2+FISH-晚期后线乳腺癌患者,总体ORR仅2.5%;拉帕替尼两项I期临床研究EGF100151和EGF30001联合分析,显示IHC>0,FISH阴性患者并不能从拉帕替尼治疗中获益;T-DM1两项II期研究均显示相比HER2阳性(IHC3+)患者,HER2 normal患者PFS更短。因此认为HER2低表达乳腺癌无法从传统抗HER2治疗中获益。近期多款ADC在HER2低表达乳腺癌展现潜力(I/II期)
DESTINY-Breasto4是一项使用T-DXd治疗HER2低mBC乳腺癌的首项随机I期研究,结果发现无论HR+还是全人群T-DXd用于HER2-L均获得PFS和OS显著改善,T-DXd能够达到更高的快速缓解ORR>50%,因此DESTINY-Breast04确立T-DXd为HER2低表达HR+HR-mBC的新标准治疗。DB04对现有治疗格局产生了巨大的影响,NCCN BC2022v4更新后提出,新增T-DXd作为HER2 IHC1+或2+/ISH-,经过至少1线化疗患者的优选方案,HR+患者需要为内分泌难治性(1类证据),LD患者禁用。大部分临床研究,都使用IHC1+或HC2+且原位杂交检测ISH)阴性作为HER2低表达定义,目前HER2低表达乳腺癌正在成为临床研究的热点人群。
五、总结
1、HER2阳性(HER2IHC3+或FISH+)乳腺癌有着独特的发生发展规律,是乳腺癌一种独立的分子亚型;
2、过去的二十余年HER2阳性乳腺癌靶向药物的研发取得了巨大的成功,极大改善了HER2阳性乳腺癌的治疗格局;
3、随着针对HER2低表达乳腺癌药物研发的成功,形成了HER2二元化分至三足鼎立的局面,HER2低表达作为治疗分型的地位基本确立,HER2低表达患者或有望作为一类独立人群获得更具针对性的治疗。
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