Lancet Respir Med：高剂量短疗程利福平用于结核病预防性治疗的安全性

结核病仍然是全球健康主要问题之一，到2021年估计有1060万新发病例和160万死亡病例。据估计，全球四分之一的人口感染过结核病，其中约10%将发展为结核病。结核病预防性治疗（TPT）被认为是将结核病发病率降低至WHO目标水平的关键，但接受TPT的人数远远达不到目标。

有研究表明，较短疗程的治疗方案，如每日服用利福平疗程4个月，每日服用异烟肼和利福平疗程3个月，每周服用异烟肼和利福喷丁疗程3个月，或每日服用异烟肼和利福喷丁疗程1个月，与服用异烟肼疗程9个月相比显示出相似的疗效和更好的完成度。因此，在保持TPT的安全性、耐受性和有效性的同时，进一步缩短TPT的疗程将增加TPT的普及，特别是在结核病负担最重的低中收入国家。体外，动物和早期杀菌活性研究表明，利福平是浓度依赖性抗生素，每日10mg/kg的利福平处于剂量-反应曲线的低端，增加利福平的剂量可能会提高疗效并缩短治疗时间。但目前缺乏有关利福平最佳剂量的相关研究，本研究的目的是比较接受TPT的患者每日接受利福平20或30mg/kg疗程2个月与利福平标准剂量10mg/kg 疗程4个月的安全性和治疗完成率。

研究方法：本研究为一项部分盲法，平行组，非劣效性，随机，对照，2b 期试验，在加拿大、印度尼西亚和越南的七所大学附属诊所进行。纳入研究的参与者范围包括：年龄在10岁或以上；如果参与者在印度尼西亚和越南地区根据WHO的指南或在加拿大地区根据加拿大的指南具有TPT指征，并且结核菌素皮试或干扰素-γ释放试验呈阳性。参与者按照1:1:1比例被随机分配，分别接受口服利福平，每日10mg/kg，疗程4个月（标准剂量组）；每日20mg/kg，疗程2个月（20mg/kg组），或每日30mg/kg，疗程2个月（30mg/kg组）。随机化序列由计算机生成，采用可变区组（3，6和9），并按照研究城市（印度尼西亚、越南以及加拿大）进行分层。对高剂量组的参与者和研究人员在剂量方面设盲，但对所有组的疗程不设盲。两个主要终点是安全性（基于安全性人群，指参与者接受至少一剂研究药物）和治疗完成率（基于改良意向治疗[mITT]人群，排除随机分组后不符合要求的人群）。研究规定的不良事件定义为严重程度3级或以上，或任何级别的皮疹或过敏，由独立设盲的专家组判断不良事件与研究相关的可能性。非劣效性界值设定为4%。

研究结果：在2019年9月1日至2022年9月30日，对1692例参与者进行了资格评估，1376例被随机分配，8例在随机分配后被排除。纳入mITT人群中包括1368例参与者（标准组454名，20mg/kg组461名，30mg/kg组453名）。其中，589例参与者为男性（43%） ，779例参与者为女性（57%）。标准剂量组有372例参与者（82%）完成治疗，20mg/kg组有329例（71%）完成治疗，30mg/kg组有293例（65%）完成治疗。标准剂量组中无参与者出现3级肝毒性，20mg/kg组（441例参与者）有1例参与者（<1%），30mg/kg组（423例参与者）有4例参与者（1%）出现3级肝毒性。30mg/kg组发生不良事件的风险高于标准剂量组（调整后风险差异4.6% [95% CI 1.8~7.4]）或20mg/kg组（调整后风险差异5.1%[95% CI 2.3~7.8]）。20mg/kg组和标准剂量组相比在不良事件发生风险方面没有显著差异（-0.5%[95% CI -2.4~1.5]；满足非劣效性）。与标准剂量组相比，20mg/kg组（-7.8%[95% CI -13.6~-2.0]）和30mg/kg组（-15.4%[-21.4~-9.4]）的完成率较低。

3组治疗方案的安全性结果

3组治疗方案的治疗完成率结果

研究结论：在本研究中，利福平每日30 mg/kg疗程2个月的安全性和完成率显著低于利福平每日10 mg/kg疗程4个月和每日20 mg/kg疗程2个月；研究认为利福平每日30 mg/kg不能作为TPT的优选。利福平每日20 mg/kg，疗程2个月与标准治疗具有相同的安全性，但完成率较低。但造成这种差异的原因目前仍然无法解释。

原始出处：

High-dose, short-duration versus standard rifampicin for tuberculosis preventive treatment: a partially blinded, three-arm, non-inferiority, randomised, controlled trial. Lancet Respir Med. 2024 Mar 26:S2213-2600(24)00076-6. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00076-6. Epub ahead of print. PMID: 38552659.