Nature：突变p53基因可能改善肿瘤患者的生存期
2015-05-28 范伟 译 MedSci原创
背景：p53上的错义突变产生异常的蛋白质而废除肿瘤抑制功能，这可以得到致瘤的功能获得性活性，进而促进恶性肿瘤进展、入侵、转移和化学耐药。特别是在肿瘤组织中，突变p53(mutp53)蛋白经历大规模的变构稳定性，这是得到功能获得性活性的关键要素。尽管目前全球有约1100万名的肿瘤患者表达高度稳定突变的p53，但是目前突变p53在体内是否是治疗的靶标依然是未知的。方法：这里我们使用新型的突变p53小鼠
背景：p53上的错义突变产生异常的蛋白质而废除肿瘤抑制功能，这可以得到致瘤的功能获得性活性，进而促进恶性肿瘤进展、入侵、转移和化学耐药。特别是在肿瘤组织中，突变p53(mutp53)蛋白经历大规模的变构稳定性，这是得到功能获得性活性的关键要素。尽管目前全球有约1100万名的肿瘤患者表达高度稳定突变的p53，但是目前突变p53在体内是否是治疗的靶标依然是未知的。
方法：这里我们使用新型的突变p53小鼠模型表达非活化R248Q突变(floxQ)，显示肿瘤依赖于持续突变p53的表达。在他莫西芬-诱导的突变p53消融下， 异体异位移植和原位肿瘤抑制它们的增长，因此扩展了动物存活率达37%，晚期肿瘤凋亡和肿瘤回归或停滞。HSP90 / HDAC6在癌症中相比于正常组织中显著上调，是突变p53稳定性的主要决定因素。
结果：我们发现长期HSP90抑制显著扩展了突变p53 Q / -(R248Q等位基因)和H / H(R172H等位基因)小鼠的存活达59%和48%，但相应的p53 - / -基因却没有。这种突变p53依赖的药物效应在以17 DMAG +SAHA处理的H / H小鼠上和潜在Hsp90抑制剂ganetespib处理的H / H和Q / -小鼠上有效。值得注意的是，药物活性与诱导突变p53的退化，肿瘤细胞凋亡和预防T细胞淋巴瘤的生成有关联。
结论：这些数据验证了突变p53作为癌症特异性药物靶标是可行的。
原始出处：
Alexandrova EM1, Yallowitz AR1, Li D1, Xu S1, Schulz R2, Proia DA3, Lozano G4,
Dobbelstein M2, Moll UM5.Improving survival by exploiting tumour dependence on
stabilized mutant p53 for treatment.Nature. 2015 May 25. doi: 10.1038/nature14430.
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