《新英格兰医学杂志》发表Fazirsiran治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症患者的二期研究结果

武田(Takeda, TSE:4502/NYSE:TAK)（简称“武田”）和Arrowhead Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: ARWR)今天宣布，他们近期在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表了fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT)治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关肝病的二期临床研究(AROAAT-2002)的结果，并在欧洲肝脏研究协会(EASL)年会“2022年国际肝脏大会”(The International Liver Congress™)上做了口头报告。NEJM文章已在印刷出版前在线发表，标题为《Fazirsiran治疗Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病》。EASL报告的题目为《Fazirsiran减少肝内Z-AAT的合成，可降低Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症成人患者小球负担并改善肝病组织学指标》。

德国亚琛工业大学医院教授、AROAAT-2002研究首席研究员Pavel Strnad, M.D.在EASL上展示了研究数据，他表示：“目前没有针对AATD相关肝脏疾病的特定治疗方法。AROAAT-2002的研究结论提供了多条证据，表明这些患者预先存在的肝脏损害在fazirsiran治疗后可能会出现有意义的改善。具体来说，组织学小球负担的改善、门静脉炎症组织学征象的减少、肝酶水平的正常化以及肝纤维化的改善，都是令人鼓舞的指标，表明fazirsiran可能迅速改善肝损伤。这也表明了该领域正在进行的振奋人心的创新，即专门靶向肝脏的siRNA疗法有望攻克以前无法治疗的肝脏疾病。”

Fazirsiran是一种潜在的首类研究性RNA干扰(RNAi)疗法，旨在减少突变体α-1抗胰蛋白酶蛋白(Z-AAT)的产生，从而潜在性地治疗AATD相关的罕见遗传性肝病。业界普遍认为Z-AAT的积累是AATD患者出现进行性肝病的原因。减少炎症性Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝病的发展，并有可能再生和修复肝脏。美国食品药品管理局于2021年7月将Fazirsiran认定为突破性指定疗法(BTD)，并于2018年2月认定其为治疗AATD的孤儿药。

Arrowhead首席医疗官Javier San Martin, M.D.表示：“在AATD肝病患者中进行的开放标签AROAAT-2002二期研究中，令人兴奋的fazirsiran治疗数据显示出一定疗效和改善多个肝脏健康相关下游标志物的潜力。我们也即将完成SEQUOIA二期研究，期待着在这项更大规模的安慰剂对照研究中进一步评估fazirsiran的潜力。Fazirsiran在研究的所有患者中都显示出高水平的活性。它展示了如何利用RNA干扰途径来可靠和持续地抑制基因表达，并由此潜在地对各种遗传性疾病患者产生积极影响。”

武田胃肠病治疗领域部门负责人Chinwe Ukomadu, M.D.博士表示：“这些早期结果表明，诸如fazirsiran之类的RNAi疗法有可能逆转AATD肝病患者的病情。我们希望fazirsiran有一天能帮助患者避免肝脏移植。我们期待着延续与Arrowhead的成功合作，并凭借武田在胃肠病学方面的长期创新历史，启动fazirsiran的三期研究。”

关于二期AROAAT-2002研究

AROAAT-2002 (NCT03946449)是一项试验性的开放标签、多剂量的二期研究，旨在评估16名患有AATD相关肝病并伴有肝纤维化的患者对fazirsiran的反应。患者分为三个队列。所有符合条件的受试者都接受了给药前活检和研究结束后的活检。接受治疗的受试者也有机会在开放标签延长期(OLE)继续治疗。涵盖OLE在内的中期评估于接受fazirsiran治疗6个月和18个月（队列1，1b）以及12个月和24个月（队列2）后进行。

效用结果

全部患者(n=16)肝脏中累积的突变体AAT蛋白(Z-AAT)都有所减少（第24周或48周时的中位百分比变化：-83.3%；95%置信区间：-89.7至-76.4）。在所有队列中都观察到血清Z-AAT浓度相比基线水平大幅下降。在第6周，200mg队列的最低点为-90±5%，100mg队列为-87±6%。肝脏Z-AAT浓度的降低与组织学上的炎症改善呈现相关性。

大多数患者在基线时有较高的组织学PAS-D小球负担（平均得分7.4；评分范围0到9分，得分越高表示小球负担越高）。治疗后，所有患者的小球负担都有所下降。在第24周或48周时，平均得分下降到2.3分（降低69%）。

肝损伤的生物标志物也得以减少。在基线时，所有队列的平均ALT浓度都高于正常范围的上限。治疗后，所有队列ALT浓度从第16周到第52周都有所下降。基线时ALT浓度高于正常范围上限的12名患者，在第52周时ALT都恢复到正常浓度。

在接受200mg剂量治疗的12名患者中，有7名患者出现了至少1个阶段的纤维化消退（队列1和2），其中包括2名肝硬化患者；而在接受100mg剂量治疗的3名（队列1b）患者中，活检评估没有发现消退现象。队列2中的两名患者从基线时到第48周出现了纤维化的进展（都是从F2到F3）。尽管这两名患者的PAS-D小球负担都有明显的减少（基线时得分分别为9和4，第48周时都为0），并且治疗后其ALT和γ-谷氨酰转氨酶的浓度也有所降低。

安全性结果

Fazirsiran的耐受性普遍良好。在1.5年的研究期里，没有出现死亡、停止fazirsiran治疗或剂量中断的情况。首次给药fazirsiran后出现的或恶化的最常见不良事件是关节痛和血肌酐激酶浓度升高。不良事件的频率或严重程度没有明显地随剂量增加而增加。队列1和队列2报告了4起严重的不良事件，均为中等严重程度。所有这些事件都得到了解决，这4名患者在延长期继续接受fazirsiran治疗。

到目前为止，还没有出现导致药物或试验中止的重大肺部不良事件。6名进入试验时正接受AAT增强治疗的患者中，有4人有肺气肿病史，但他们未报告病情加重。

关于武田和Arrowhead的合作与许可协议

2020年10月，Arrowhead和武田就开发fazirsiran公布了一项合作和许可协议。按照协议条款，Arrowhead和武田将共同开发fazirsiran，如果获批，将按50/50利润分成架构在美国共同商业化。在美国以外，武田公司将主导全球商业化战略，并获得商业化fazirsiran的独家许可，而Arrowhead有资格按净销售额获得20-25%的分层特许权使用费。Arrowhead已获得3亿美元预付款，并有资格获得高达7.4亿美元的潜在开发、监管、商业化里程碑付款。

关于α1抗胰蛋白酶相关缺乏症

α1抗胰蛋白酶相关缺乏症(AATD)是一种罕见基因疾病，导致儿童和成人的肝病以及成人的肺病。据估计，美国每3,000-5,000人中有1例AATD，欧洲每2,500人中有1例。AAT蛋白主要由肝细胞合成并分泌。其功能是抑制可破坏正常结缔组织的各种酶。最常见的疾病变体Z突变体有单个氨基酸取代，导致该蛋白质折叠不当。该突变蛋白不能被有效分泌并累积在肝细胞内部的小球中。这触发了持续的肝细胞损伤，导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌风险增加。

PiZZ纯合子基因型个体严重缺乏功能性AAT，可能会导致肺病和肝病。肺病常用AAT增效药物治疗。但增效药物治疗肝病无效，肝表现没有针对性的治疗药物。由于其伴随的病损和死亡，加上肝移植是目前唯一可用的治疗方法，因此存在未获满足的巨大需求。

参考文献：

Strnad P, Mandorfer M, Choudhury G, et al. Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency [published online ahead of print, 2022 Jun 25]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2205416. doi:10.1056/NEJMoa2205416. （Strnad P，Mandorfer M，Choudhury G等。Fazirsiran治疗与α1-抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病[印刷出版前在线发表，2022年6月25日]。新英格兰医学杂志。2022;10.1056/NEJMoa2205416。doi:10.1056/NEJMoa2205416。）

Strnad P. Reduction of intra-hepatic Z-AAT synthesis by fazirsiran decreases globule burden and improves histological measures of liver disease in adults with alpha-1 antitrypsin deficiency. Poster presented at: The International Liver Congress; June 2022; London, UK （Strnad P。fazirsiran减少肝内Z-AAT的合成，可降低成人α-1抗胰蛋白酶缺乏症患者小球负担并改善肝病组织学指标。墙报发表：国际肝脏大会；2022年6月；英国伦敦）