Cell Stem Cell：p53/p21在范可尼氏贫血病中的独特作用
2012-06-17 bo 生物谷
6月7日，Cell Stem Cell杂志在线报道了,p53/p21在范可尼氏贫血中发挥的独特作用。 范可尼氏贫血（FA）是一种遗传性DNA修复缺陷综合征。FA患者常在童年期发生进行性骨髓功能失调（BMF），需要进行同种异体造血干细胞移植。这种BMF的病理机制至今不明。 该研究表明，FA患者的造血干细胞和造血祖细胞（HSPCs）在发生BMF之前就已经显示出严重的缺陷。由于复制的压力和DNA损伤
6月7日，Cell Stem Cell杂志在线报道了,p53/p21在范可尼氏贫血中发挥的独特作用。
范可尼氏贫血（FA）是一种遗传性DNA修复缺陷综合征。FA患者常在童年期发生进行性骨髓功能失调（BMF），需要进行同种异体造血干细胞移植。这种BMF的病理机制至今不明。
该研究表明，FA患者的造血干细胞和造血祖细胞（HSPCs）在发生BMF之前就已经显示出严重的缺陷。由于复制的压力和DNA损伤修复缺陷，FA细胞中p53高度活化。这触发了晚期p21Cdkn1a依赖的G0/G1期阻滞。在多个体内和体外实验模型中（包括人FA及FA样细胞），下调p53可缓解HSPC缺陷。
总之，该研究证实，p53/p21对细胞应激和DNA损伤积累的过分反应在FA患者的HSPC进行性减少过程中发挥着核心作用。这一机制的揭示对临床治疗具有重要意义。(生物谷bioon.com)
doi:10.1016/j.cell.2011.10.017
PMC:
PMID:
Bone Marrow Failure in Fanconi Anemia Is Triggered by an Exacerbated p53/p21 DNA Damage Response that Impairs Hematopoietic Stem and Progenitor Cells
Raphael Ceccaldi, Kalindi Parmar, Enguerran Mouly, Marc Delord,et al
Fanconi anemia (FA) is an inherited DNA repair deficiency syndrome. FA patients undergo progressive bone marrow failure (BMF) during childhood, which frequently requires allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. The pathogenesis of this BMF has been elusive to date. Here we found that FA patients exhibit a profound defect in hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) that is present before the onset of clinical BMF. In response to replicative stress and unresolved DNA damage, p53 is hyperactivated in FA cells and triggers a late p21Cdkn1a-dependent G0/G1 cell-cycle arrest. Knockdown of p53 rescued the HSPC defects observed in several in vitro and in vivo models, including human FA or FA-like cells. Taken together, our results identify an exacerbated p53/p21 physiological response to cellular stress and DNA damage accumulation as a central mechanism for progressive HSPC elimination in FA patients, and have implications for clinical care.
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