Sci Rep：肿瘤血管，你来自何方
2014-04-11 爱豆 肿瘤新青年论坛
背景：血管化是实体瘤中肿瘤细胞不断增殖的基本保障。但关于肿瘤细胞中血管的形成方式我们知道得实在太少。尽管这方面的研究持续了数十年，许多经典的血管形成方式和关键的分子机制已被描述或阐明；尽管以索拉非尼和贝伐单抗为代表的抗血管疗法在临床肿瘤治疗中取得了一定成绩，但在对肿瘤血管的更深层次认识及将其作为干预靶标在肿瘤治疗中的作用依然充满太多未知。近年来，抗血管疗法始终无法褪去“仅有短期局部的疗效，可能促进
背景：
最经典的新生血管化（neovascularization）方式无非血管新生（angiogenesis，源于已有的血管）和血管形成（vasculogenesis，源于骨髓源性内皮祖细胞）。如同其他靶向治疗策略，基于肿瘤血管的抗癌疗法必须面对的一个障碍是肿瘤血管的动态变化和各种生成方式的相互协作。例如，肿瘤血管化与微环境低氧之间以类似“协同进化”的方式调节着肿瘤中血管化程度和低氧程度。“低氧加重-血管化启动-低氧缓解-血管化暂缓”的模式，在肿瘤细胞耗氧的影响下，以不断“开/关”的形式动态变化着。
然而，这也仅是肿瘤成功改造了微环境、稳定了“内部生态”、建立了“正常”的生存策略之后的基础模式；在肿瘤“内部生态”尚不稳定——如肿瘤发生早期被免疫细胞攻击、对肿瘤实施各种治疗措施——的情况下，事情就显得更为复杂。一些原本显得不那么重要的血管化方式如血管生成拟态（vasculogenic mimicry）等，却可能影响着肿瘤的命运。
简单来说，广义的血管化只是肿瘤细胞获取养分/氧气、排泄废物的管状通道，包括前面提及的内皮细胞通道和肿瘤细胞通道，以及（被某些学者认为发生于后者向前者转化时出现的）马赛克通道。然而，这些通道的形成并未涉及细胞分化命运的明显改变。今日一篇来自Nature出版社Open acess新子刊Scientific Reports的美文为我们讲述了关于肿瘤血管化的新故事：源于肿瘤细胞的内皮细胞。
希-林病（von Hippel-Lindau disease）：因肿瘤抑制基因vhl基因突变而表现为高度血管化的肿瘤，包括中枢神经系统血管母细胞瘤。人类vhl基因位于3号染色体短臂，其表达产物是降解低氧诱导因子α（hypoxia-induced factorα, hif-α）所必须的，而hif是血管内皮生长因子VEGF最重要的调节蛋白之一，也是介导低氧下肿瘤细胞开启血管化的关键因子。vhl基因缺陷引起hif在细胞内高表达，可在无明显低氧是启动血管化。新生血管常常表达CD31。
杂合性缺失（loss of heterogeneity,LOH）：绝大多数个体基因组成一致，少数个体在某些区域组成与他人不同（通常出现一个或两个碱基改变），即单核苷酸多态性（single nucleotidepolymorphisms, SNP）。如果来自父母的两条同源染色质携带不同的SNP，该个体即为杂合子；若来自父母一方的染色质出现整个基因及其周边序列的缺失，则这些区域无法表现为杂合子状态，即杂合性缺失。
文章概述：
来自美国国立卫生研究院的科学家Zhuang Z等人首先利用肿瘤组织连续切片免疫荧光3D重建技术发现组织中存在一些独立CD31阳性血管组织岛（small isolated islandsof CD31 positive vascular tissue）。
作者发现肿瘤外部边缘的大血管（> 100 um）表达VIII因子（Factor VIII），当然也可以表达CD31；但肿瘤内部的小血管（10-50 um）几乎仅表达CD31。
接着作者利用显微切割技术分离肿瘤中CD31阳性的小血管组织（下图TV），发现它们带有与肿瘤细胞一致的vhl基因杂合性缺失，而外周血（下图PB）大血管（下图LV）却含有野生型的两个vhl等位基因。
作者进一步利用荧光原位杂交（FISH）证实了大血管带有正常的双份vhl基因拷贝，而小血管中只有一份拷贝。（绿色3号染色体，红色为野生型vhl基因）。
最后，为了证实这些小血管内皮细胞分化自肿瘤细胞，作者巧妙地将人肾癌细胞接种于小鼠模型。在肿瘤切片上用人源细胞标记物（HLA-A.B.C）可以很好的区分人源细胞和鼠源细胞（下图绿光），并发现在部分人源肿瘤细胞上存在新生血管标记CD31（下图红光），提示这些新生血管内皮来源于人源细胞（此处即肿瘤细胞）。【原文下载】
编辑点评：
这篇短小精悍的文章不仅展示了有趣的结论，其方法学更令人拍手称赞。为了区分血管内皮细胞的来源，作者利用遗传组成上的差异（是否带有LOH）来识别。为了避免肿瘤细胞本身的影响，作者通过显微切割技术保证了取材的纯度。体内的实验思路更是令人拍案叫绝：利用人源肿瘤接种小鼠，天然的区分了两种细胞来源。然而，某些报道显示发生血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）的肿瘤细胞同样可表达CD31，文章并未涉及VM，似乎也不能说明这些细胞已经分化为内皮细胞。小编觉得，更多的内皮细胞表型才能更令人信服。另一方面，体内研究中，经HLA是一个很好的细胞来源指标，如果将移植瘤中CD31阳性血管进行显微切割，并分析其遗传背景将是更完美的设计。
原始出处：
Zhuang Z1, Frerich JM1, Huntoon K2, Yang C2, Merrill MJ2, Abdullaev Z3, Pack SD3, Shively SB2, Stamp G4, Lonser RR5.Tumor derived vasculogenesis in von Hippel-Lindau disease-associated tumors.Sci Rep. 2014 Feb 17;4:4102. doi: 10.1038/srep04102.【原文下载】
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#肿瘤血管#
43
也许养血管，供应能量，让肿瘤细胞钝化，不要有斗争性。让它们分化为终末细胞。尤其是肿瘤干细胞让它分化，改恶从良，也许肿瘤会被控制
93
肿瘤为什么要长新生血管?因为被逼的，穷山厄水，开辟道路，汲取营养，结果斩断血管，只能让肿瘤更恶！
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