PCI术前常规置入IABP能改善高危患者的临床结果吗？——BCIS-1研究解读

临床上，当冠心病合并下列因素之一者称为高危患者[1]：（1）心源性休克（cardiogenic shock，CS）；（2）病变累及冠状动脉左主干或类左主干血管病变；（3）冠状动脉血管病变≥2支；（4）有心肌梗死病史和/或糖尿病史；（5）左心功能NYHA分级≥3级；（6）>75岁。这些患者的冠状动脉储备已经减少，对经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）过程中可能发生的心肌缺血或心律失常难以耐受，濒临进入血流动力学损害恶性循环的危险，死亡率显著升高，尤其是当大范围的存活心肌由病变的冠状动脉供血时[2,3]。循环支持对行PCI的高危患者，尤其是PCI术前、术中及术后出现血流动力学不稳定者尤为重要。
主动脉内气囊泵（intra-aortic balloon pump，IABP）在1968年首次应用于临床。20世纪80年代，经皮穿刺技术的出现使IABP具有创伤小、并发症少以及操作简便等优点而广泛用于高危PCI患者的循环支持。既往的一些观察性研究报道，IABP置入可以减少高危患者PCI后的死亡率、主要并发症，并与较好的住院及6月生存相关[4-6]。尽管有说服力，但这些数据来源于回顾性、非随机化研究，且存在难以识别的选择偏倚，结果令人难以信服。迄今为止，这一结论还从未在一项随机试验中被证实。
关于IABP在PCI中应用的适应证还未达成共识。ACC/AHA指南推荐， IABP支持应该仅仅为那些处于极度血流动力学损害的高危病人PCI而准备。目前临床应用指征主要包括[7]：（1）急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）合并CS：平均动脉压<60 mmHg、尿量<30 ml/h、外周循环衰竭和多巴胺用量≥15 μg/(kg·min)；（2）难治性不稳定型心绞痛；（3）血流动力学不稳定的高危PCI患者（左主干病变、严重多支病变或重度左心室功能不全）；（4）因心脏缺血而诱发的顽固性心律失常；（5）PCI失败需过渡到外科手术；（6）排除IABP禁忌证：主动脉夹层动脉瘤、重度主动脉瓣关闭不全、主动脉窦瘤破裂、严重周围血管病变、凝血功能障碍和严重贫血、脑出血急性期等。但是，对血流动力学稳定的高危患者在PCI中置入IABP的有效性尚存在争议[8-10]。
指南、临床实践和有效数据间的不一致迫切需要一项随机比对临床试验明确IABP在高危PCI患者中的作用。2010年JAMA发表的BCIS-1研究[11]是第一个前瞻性、开放、多中心和随机对照试验，旨在评价PCI前常规置入IABP是否减少合并严重左心室功能障碍及广泛冠状动脉病变患者的主要不良心脏和脑血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE），对于目前的临床实践具有一定的指导意义。
1 BCIS-1研究的设计和结果
BCIS-1研究在英国17个心脏中心进行，年龄大于18岁而计划接受单支或多支针对原位冠状动脉或冠状动脉旁路移植血管经皮介入治疗的高危病人在签署书面知情同意书后被纳入该项临床试验。在此研究中，高危患者的定义为：（1）损害的左心室功能：心脏超声或左心室血管造影术检查左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤30%；（2）狭窄的血管供应大范围心肌：BCIS-1危险评分≥8、冠状动脉左主干狭窄、或靶血管向另外一支为40%以上心肌供血的闭塞血管提供侧支。主要排除标准是现有的IABP使用I类或II类指证，包括CS、发病48小时内的AMI、AMI并发症（室间隔缺损、重度二尖瓣返流和难治性室性心律失常）和IABP使用禁忌证。次要排除标准包括：（1）住院28天内择期手术；（2）出血素质或华法林治疗时国际标准化比率（international normalized ratio，INR）>2.5；（3）活动性内脏出血（月经除外）；（4）对阿司匹林、氯吡格雷、肝素或GP IIb/IIIa受体抑制剂过敏；（5）血小板减少症（PLT<100×103/µL）；（6）妊娠；⑦在BCIS-1研究前参与临床试验或正在参与任何一项临床试验。
2005年12月～2009年1月共有301例患者入选，随机分入选择IABP支持组（151例）和未计划IABP置入组（150例）。两组病人的基线特征匹配（选择IABP支持组：糖尿病占37%，左主干病变占27%，NYHA心功能III或IV级占66%，CCS心绞痛III或IV级占48%，LVEF=(23.6±5.2)%，BCIS-1危险评分=10.4±1.7（47%评12分）；未计划IABP置入组，糖尿病占33%，左主干病变占29%，NYHA心功能III或IV级占72%，CCS心绞痛III或IV级占45%，LVEF=(23.6±5.5)%，BCIS-1危险评分=10.3±1.7（45%评12分）），内科治疗相似。选择IABP支持组中有1例病人在住院时没有进行PCI而代之以冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG），而未计划IABP置入组中则有1例病人在住院时没有进行PCI，而是再次住院行CABG。在选择IABP支持组中，有97%的病人手术一开始即置入IABP，3例病人由于血管通路困难而没有插入气囊导管。在未计划IABP置入组，补救性IABP置入占12%（18例，包括13例术中低血压，1例肺水肿和1例意外血管闭塞）。两组病人在接受血运重建的病变数目上可比：选择IABP支持组和未计划IABP置入组被尝试的病变平均为2.15±1.04和2.05±1.02，手术成功率分别为93.9%和93%，每位病人植入的支架分别为2.56±1.33和2.31±1.54。药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）在两组中占67%。血小板膜GP IIb/IIIa受体抑制剂在两组中所用的比例分别为39.3%和43.3%。
一级终点是出院或28天时MACCE，定义为死亡、AMI、脑血管事件或出院后28天内通过PCI或CABG再次血运重建。二级终点是6月全因死亡率、主要手术并发症（长时间的低血压、需要除颤的室速/室颤，或需要机械通气的心脏呼吸停止）、出血并发症、穿刺点并发症、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）和住院时间延长。
结果显示，选择IABP支持组和未计划IABP置入组的MACCE发生率无显著差异（15.2% vs 16.0%，P=0.85：其中，死亡分别为2.0%和0.7%，P=0.34；心肌梗死为12.6%和13.3%，P=0.85；急诊再次血运重建为0.7%和2.7%，P=0.21；脑血管意外则为2例和0例）。其它如6月时全因死亡率（4.6% vs 7.4%，P=0.32）、主要及轻微出血（19.2% vs 11.3%，P=0.06）、住院时间（2 d）和TIA（0例）等方面也无统计学差异。但选择IABP支持组的手术并发症显著降低（1.3% vs 10.7%，P<0.001），最常见者为术中长时间的低血压（2例 vs 10例）。轻微出血（15.9% vs 7.3%，P=0.02）和穿刺点并发症（5例 vs 0例）在选择IABP支持组更为常见。在按照平均肾小球滤过率（P=0.29）、糖尿病情况（P=0.86）、BCIS-1危险评分（12 vs 8）（P=0.48）或血小板膜GP IIb/IIIa受体抑制剂应用分层的亚组中，选择IABP支持对MACCE的发生率没有明显影响。
BCIS-1研究的结果表明，PCI术前常规置入IABP不能减少高危患者PCI的MACCE发生率，且有着较高的轻微出血和穿刺点并发症。
2 BCIS-1研究对高危PCI的指导意义
BCIS-1的研究结果表明，具有低射血分数（LVEF）≤30%）和高BCIS-1危险评分（≥8）的病人行血管成形术，在预防MACCE方面IABP的选择应用不优于“补救性”IABP应用。但应该注意到，未计划IABP置入组有18例病人（12%）因低血压而接受了“补救性IABP”置入。这些病人LVEF=（24.4±5.5）%，BCIS-1危险评分=（11.2±1.4）%，其中72%的患者拥有最高的12分，临床结果较差，有4例发生了围手术期心肌梗死。这些病人IABP置入后的保留时间（22.9 h vs 8.6）和住院天数也明显延长（4 d vs 2d，P<0.001），他们实际上代表了一个处于更高危的病人亚组。因此，在实际临床决策中，可能不需要对所有血流动力学尚稳定的高危经皮血管成形术患者预防性置入IABP；同时也因为没有确切的指证告诉我们什么样的病人将会需要“补救性”IABP置入，所以应该使IABP处于备用状态。
IABP支持是否会改善高危患者经皮血管成形术后的长期生存？一些观察性研究表明，手术技术及相关的内科治疗进步可能导致这组病人在接受PCI或外科血运重建后生存方面逐步改善。在BCIS-1研究中，选择IABP支持组6月时死亡率虽然具有2.8%的绝对差异优势，但无统计学意义（P=0.32）。尚需长期随访证实。
3 BCIS-1研究的局限性
在BCIS-1研究中，选择IABP支持在减少MACCE方面同既往登记资料相比缺乏益处，结果值得深思。
3.1 参与该研究的病人是否由足够高危的人群组成？虽然参与该研究的病人均有重度左心室功能障碍（LVEF≤30%）和广泛的冠状动脉疾病（BCIS-1危险评分≥8），且1/3以上合并糖尿病，处于PCI风险谱的上游。但当前没有普遍认可的以指南为基础的高危PCI定义，高危PCI是基于病人、病变、手术特征，以及临床团队一个复杂的相互作用而提出。在该研究中，BCIS-1危险评分首先注重的只是濒临危险的心肌范围，没有考虑冠状动脉病变的特征或导致手术危险的其它因素，而冠状动脉病变特征直接反映了PCI的复杂程度及后期结果。假设处理一个非常复杂的病变，如迂曲/钙化病变、左主干末端分叉病变、慢性完全闭塞病变等，手术技术复杂、操作时间长，可能更需要在PCI前置入IABP。相应地，研究者还应该在两组之间对靶血管、手术器械、手术方式和手术时间等影响因素加以比较。其次，BCIS-1危险评分没有考虑病变冠状动脉血管供血心肌的活力，而作为心肌缺血和PCI过程中必然危害的可能源头，它影响着每一条血管的重要性，同时也预测血运重建后的长期结果[12]。
3.2 选择IABP支持和未计划IABP置入组间可能存在着置信度偏倚。因为在选择IABP支持组，心血管介入医生可能会花更多的时间处理高危冠状动脉病变，如左主干病变、左前降支开口狭窄病变等，并进行更完全的血运重建，从而导致死亡风险增加。
3.3 选择IABP支持的获益减少也许是PCI技术进步的反映。手术效果较好而并发症显著减少，这可以被PCI期间支架应用的比例所证明（BCIS-1研究中大约为94%，而既往登记中<50%）[6]。
3.4 BCIS-1研究随访时间短，可能使选择IABP支持在生存率方面的优势未显现出来。选择IABP支持组的死亡率曲线在30天时出现少许分离，而在6月时呈现明显下降的趋势（4.6% vs 7.4%，P=0.32）。但BCIS-1研究中的大多数病人面临5年内死亡的高危风险，长期随访很可能会消弱IABP支持的任何有益的效果[C-2,3]。这一点仍然需要较大样本和更长时间随访的临床试验去证实。
3.5 尽管BCIS-1研究是迄今为止涉及高危PCI人群的最大的随机对照临床试验，但它仅具有探测10%MACCE差异的能力，不能排除较小的治疗影响。如果样本量更大的话，在低的脑血管事件发生率、主要终点中的再次血运重建，以及二级终点中的死亡率的差异也许会有统计学显著性。
3.6 BCIS-1研究的背景和设计也并不完全适合我国的国情。BCIS-1研究是在英国17个心脏中心完成的，这些医院PCI或CABG等技术均相当成熟，代表了当今国际先进水平，而我国不同医院的PCI或CABG等技术水平参差不齐。BCIS-1研究中，选择IABP支持组的手术并发症显著降低（P<0.001）。因此，在我国应结合当地临床实践，合理确定高危PCI患者IABP的置入时机。
总之，BCIS-1研究是迄今为止评价高危PCI患者IABP支持有效性和安全性的第一个随机对照试验，该研究结果不支持对所有合并严重左心室功能障碍和广泛冠状动脉病变的病人在PCI前常规置入IABP，而应该采取备用IABP的策略。在临床决策过程中，应根据当地临床实践，结合患者的临床情况、病变冠状动脉的生理功能状态和选用更精确的冠状动脉病变评分系统如SYNTAX积分系统综合评估，正确识别高危PCI人群，合理选择IABP置入时机，从而更大程度地改善高危PCI患者的临床结果。

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