李高峰教授组稿｜赵文淘：食管癌免疫及靶向治疗研究进展

我国每年新发食管癌病例数约占全球总患者数的一半，严重危害国民健康。我国较成熟的食管癌外科中心术后3年及5年总生存率已提升至61.6%及52.9%。尽管如此，中位随访52个月后，局部晚期食管癌术后复发率仍高达33.7%，5年生存率仅为15%-34%，目前针对食管癌患者手术、放化疗的研究已达瓶颈，亟需探索新的治疗药物，进一步改善患者的无疾病进展生存和总生存。本文就免疫治疗及靶向治疗药物在食管癌的临床应用进展做简要综述。

1 免疫治疗在术前新辅助治疗中的应用

各大指南均推荐新辅助同步放化疗为局部晚期食管癌的标准治疗，少量I、II期的小样本临床研究探讨了食管癌新辅助同步放化疗联合免疫治疗的疗效，结果提示经过新辅助同步放化疗联合免疫治疗后再行手术，术后的总体病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率取得了较好的数据，总体pCR率在50%左右波动（见表1）。

尽管新辅助同步放化疗是局部晚期食管癌的标准治疗，但根据我国食管癌临床流行特征的大数据分析，新辅助放化疗在我国真实世界的实施率并不高，真实世界中大部分患者接受的是新辅助化疗。

一项回顾性研究提示，新辅助放化疗与新辅助化疗的5年生存率没有差异（77.3％: 61.3％；HR=1.57；95％CI：0.86～2.87；P=0.141）。多项I、II期的小样本临床研究结果提示新辅助免疫治疗联合化疗的安全性大多可控，但各个研究之间的pCR率差异较大(表1)。

迄今已公布的食管癌新辅助免疫治疗研究结果已初步证明其围手术期的安全性与可行性，其中部分研究的pCR数据接近经典CROSS研究结果，但是术后长期生存结果仍待不断积累验证，鉴于缺乏Ⅲ期随机对照临床研究证据，目前尚不能推荐新辅助免疫治疗联合化疗作为食管癌术前新辅助治疗的标准方案。

在目前报道的这些临床研究中，可以发现TP方案联合免疫治疗的生存时间长于CF方案（氟尿嘧啶+顺铂），因此，近期报道的研究多采用免疫治疗联合TP方案，且pCR率高于既往联合非TP方案化疗。在NICE研究中，化疗剂量较大，并且选择了白蛋白紫杉醇，白蛋白紫杉醇具有选择性肿瘤局部富集的作用，其在肿瘤组织中浓度更高，一定程度上减少了对机体免疫系统的伤害，更重要的是，使用白蛋白紫杉醇也避免了激素冲击带来的免疫负向调节效应，但联合免疫治疗时，白蛋白紫杉醇是否优于紫杉醇，仍需头对头临床研究来证实。

关于化疗联合免疫治疗的顺序，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）4051研究报道了化疗序贯免疫治疗可以获得更高的pCR率，其可能机制是化疗药物可以在PD-1抑制剂使用前被代谢出体外，进而减少了化疗药物对T细胞的杀伤作用，保留了其杀伤肿瘤细胞的功能。但联合治疗顺序仍需随机对照研究来证实。

2 免疫治疗在术后辅助治疗中的应用

对于术前未接受过新辅助治疗，R0切除的食管癌患者，目前各大指南均不推荐在术后辅助治疗中应用免疫治疗药物。对于局部晚期，有转化治疗后手术可能的食管癌患者，术前新辅助同步放化疗序贯根治性切除术是当前各项临床指南广泛推荐的局部晚期食管癌标准治疗模式。对于术前新辅助同步放化疗序贯根治性切除术后，病理学评估未获得pCR者，推荐术后辅助免疫治疗。这是基于一项全球多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究CheckMate-577的研究结果作为循证医学证据提出的。该研究结果显示，术前新辅助治疗后手术未达pCR的食管癌及胃食管连接部癌患者中，纳武利尤单抗可以降低远处转移率（29％ vs 39％）和局部转移率（12％ vs 17％），并显著延长患者的无远处转移生存时间（28．3个月vs 17．6个月；HR=0．74；95％CI：0.60-0.92）。基于该研究结果，美国食品药品监督管理局和中国临床肿瘤学会食管癌指南均推荐将纳武利尤单抗用于治疗接受过新辅助同步放化疗且手术R0切除后仍有病理学肿瘤残留的食管癌患者。

3 免疫治疗在不可切除局部晚期或转移性食管癌治疗中的应用

一线化疗联合免疫治疗已经成为不可切除局部晚期或转移性食管癌的标准治疗。2020年KEYNOTE 590研究在欧洲肿瘤内科学会大会初次亮相，2021年至2023年又接连涌现出6项研究支持化疗联合PD-1抑制剂一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌，这些研究奠定了免疫治疗联合化疗在晚期食管癌一线治疗中的作用和地位（表3）。

4 4.CAR-T疗法在食管癌中的研究

与食管癌相关的靶向CAR 的结构主要包括细胞内域、跨膜域及细胞外域。其中，细胞外域由负责识别并特异性结合抗原的单克隆抗体的单链可变片段及铰链区构成；细胞内域由共刺激域和信号域构成。CAR-T疗法突出的优势在于可以对其结构进行修改和优化来增强抗肿瘤活性。自第一代CAR出现以来，CAR-T疗法发展迅速，至今发展至第五代，在部分血液肿瘤中取得很好的临床效果。目前，针对实体瘤的CAR-T仍处于探索阶段，但治疗ESCC的CAR-T研究已取得一定进展。

目前研究比较多的CAR-T抗原靶点有：CD276（B7-H3）、促红细胞生成素肝细胞受体A2、HER-2、间皮素（MSLN）、黏蛋白-1（MUC1）。目前还有一些针对其他抗原靶点的临床研究正在进行中，如NY-ESO-1、CEA、EpCAM、MUC1，将来可为食管鳞状细胞癌的治疗提供新的思路和见解。

5 靶向治疗在食管癌治疗中的应用

与食管癌相关的靶向治疗主要包括以下几类：抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路、抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）以及抗人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）治疗。其中，抗HER-2的单克隆抗体曲妥珠单抗是目前获得2022年CSCO指南推荐级别最高的晚期食管癌治疗的靶向药物。在HER-2阳性的晚期食管腺癌一线治疗中，曲妥珠单抗联合顺铂+氟尿嘧啶方案获得I级专家推荐、1A类证据支持，曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗+顺铂或奥沙利铂+氟尿嘧啶类方案获得II级专家推荐、1A类证据支持，曲妥珠单抗联合其他一线化疗方案获得III级专家推荐、2B类证据支持。Bang等进行了一项曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗治疗HER-2阳性的晚期胃癌或胃食管交界处癌的Ⅲ期开放性随机对照试验，共纳入594例患者，接受曲妥珠单抗联合化疗患者（n=298）的中位总生存期为13.8个月，接受单纯化疗患者（n=296）的中位总生存期为 11.1 个月。由此奠定了曲妥珠单抗联合化疗可作为HER-2阳性进展期胃癌或胃食管交界处癌患者治疗选择的基础。

在2022年及2023年CSCO指南的食管鳞癌晚期一线治疗推荐中，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗+TP方案也获得III级专家推荐、3类证据支持，安罗替尼联合TP方案也获得III级专家推荐、3类证据支持。在食管癌晚期二线及以上治疗推荐中，曲妥珠单抗联合紫杉醇被推荐用于铂类治疗失败且既往未接受过曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性食管腺癌患者（I级专家推荐、2A类证据支持）。在食管癌晚期二线及以上治疗推荐中，安罗替尼被推荐为食管鳞癌患者的治疗（II级专家推荐、2A类证据支持）；阿帕替尼被推荐为食管腺癌三线及以上的治疗（II级专家推荐、1A类证据支持），阿帕替尼也被II级专家推荐、3类证据支持推荐为食管鳞癌患者的治疗；维迪西妥单抗被推荐为HER-2阳性食管腺癌患者三线及以上的治疗（II级专家推荐、3类证据支持）；阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗也被推荐为食管鳞癌患者的治疗（III级专家推荐、3类证据支持）。

其他的靶向治疗药物，包括抗EGFR治疗药物：西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、厄洛替尼；抗VEGF治疗药物：贝伐珠单抗、索拉非尼、重组人血管内皮抑素注射素。目前有一些小样本的II期临床研究结果显示这些靶向药物有一定的疗效，但是缺乏Ⅲ期随机对照临床研究证据支持，各大指南尚未对上述药物给予明确推荐。综上可见，食管癌的靶向治疗可谓是道路漫长，仍在探索中。