Nature子刊：全球超30万人死于直肠癌！3大策略助力疾病“治愈”，提高生活质量

2020年，全球新发直肠癌患者约73万人，死亡约33万人，预计到2040年，全球新发直肠癌患者上升至100万，相关死亡人数增至50万。相关研究显示，60%的直肠癌患者在50~74岁时被确诊，其中约10%的患者确诊时年龄＜50岁，且这部分人群的发病率仍呈上升趋势。对于直肠癌的治疗，如何实现疾病“治愈”的同时还能最大限度地提高患者生活质量，是临床医务工作者需要关注和思考的问题。

近日，Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表直肠癌综述，阐述了直肠癌的现代管理策略，如新辅助治疗、保留器官、改善患者预后等，旨在为直肠癌临床治疗提供参考。

截图来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

直肠癌现有治疗策略和挑战

根据欧洲医学肿瘤学会（ESMO）（2017）和美国国家综合癌症网络（NCCN）（第五版，2023年）的相关指南建议，根据磁共振成像（MRI）评估的TNM分类（恶性肿瘤的病理分期）和病理学特征，可对患者进行风险分层。评估局部复发和远处转移风险时，盆腔MRI是局部病理分期非常准确的方式。因为MRI能够很容易地检测到直肠癌侧方淋巴结转移和壁外血管侵犯，并能够协助确定T期和N期等。

基于MRI特征确诊的局部晚期直肠癌（LARC）患者，采用全直肠系膜切除术（TME）、术后辅助化疗（ACT）和新辅助放化疗（CRT）的治疗策略，可有效控制疾病进展。

相比于传统的根治性手术，全直肠系膜切除术可同时完成淋巴结清扫，即清扫直肠系膜包膜（包含肿瘤侵犯的直肠，以及含有淋巴结和血管的周围脂肪组织）。相关研究显示，全直肠系膜切除术后患者局部复发率低，生存率高且保护了盆腔自主神经丛。因此，全直肠系膜切除术多被视作直肠癌的标准外科术式，包含开放式、腹腔镜、机器人辅助等多种方式。

近40年来，直肠癌的死亡率下降速度有所变缓，一部分原因在于直肠癌的转移率较高（大约29%~39%），尽管采取术后辅助化疗干预，复发患者出现远处转移的概率仍是盆腔局部复发患者的两倍之多。基于此，诸如术前新辅助放化疗的肿瘤降级和侧方淋巴结清扫等策略开始被应用。从临床试验的长期分析结果来看，术前长程新辅助放化疗（LCCRT）可控制局部病灶，但未能降低远处转移的风险。此外，新辅助放化疗后再行术后辅助化疗可起到的作用仍存争议，一方面患者依从性低，不良反应增加，且并无1级证据表明这种方式有助于延长患者总生存期。侧方淋巴结清扫+全直肠系膜切除术的方式可减少局部复发，但也未能延长总生存期。

直肠癌治疗的另外一个挑战是如何提高患者生存质量。直肠癌术后不可避免的要面临排便问题，如频繁排便和肛门功能较差引起的便失禁，以及可能出现的永久性结肠造口和泌尿功能障碍等问题，这些都严重影响了患者术后生存质量。

因此，临床上治疗直肠癌的关键和挑战在于：控制复发（局部复发和远处转移）和改善患者生存质量，这意味着需要有更好的前期治疗策略，以最大限度地减少对患者的影响。

什么是全程新辅助治疗（TNT）？

早在2014年，NCCN指南就将全程新辅助治疗列为直肠癌的治疗方式之一。此后，相关大型随机3期试验结果显示，前期或新辅助化疗（除术前新辅助放化疗外）的结合与远处转移减少和无病生存期（DFS）的改善相关；部分研究还报告了患者总生存期有所提高。

RAPIDO试验研究了诱导短程放疗（SCRT）+CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）或FOLFOX（leucovorin、氟尿嘧啶、奥沙利铂）+全直肠系膜切除术（TNT组）vs. 长程新辅助放化疗+全直肠系膜切除术+选择性术后辅助化疗（LCCRT组）的效果对比，发现相比于LCCRT组，TNT组在随机分组后3年内疾病相关治疗失败病例显著减少，主要是因为远处转移病例减少所致，但两组的总生存期类似。中位随访5.6年时，TNT组局部复发率高于LCCRT组（10% vs. 6%，P=0.027）。

PRODIGE 23试验则比较了FOLFIRINOX（奥沙利铂、伊立替康、leucovorin、氟尿嘧啶）+长程新辅助放化疗（TNT组）vs. 长程新辅助放化疗+全直肠系膜切除术+术后辅助化疗（对照组）的疗效对比，结果显示相比于对照组，TNT组3年DFS和无远处转移生存率均有所改善，两组间局部无复发生存率之间无显著差异。TNT组病理完全缓解（pCR率）也显著高于对照组。2023年ASCO大会上公布了PRODIGE试验7年随访结果，显示TNT组的无远处转移生存期、DFS和总生存期都有了显著改善，但尚未完全公布结果。

从上述相关研究结果来看，相比于长程新辅助放化疗，全程新辅助治疗改善了患者长期预后，且可以获得更高的pCR率。因此，全程新辅助治疗是一种极具吸引力的治疗方式，作为非手术治疗的一部分，其不仅可避免行直肠或肛门切除术，还能够维持患者的生活质量。

非手术治疗 vs. 全直肠系膜切除术？

尽管不同研究对于临床完全缓解（cCR）定义存在差异，但全程新辅助治疗后肿瘤缓解局部评估多基于直肠指检、内窥镜检查和MRI。这三种模式组合预测pCR率的准确性高达98%，额外活检或正电子发射断层显像/X线计算机体层成像仪（PET-CT）的价值尚不明确，通常不做常规推荐。目前相关国际共识对于非手术治疗的随访方案是临床常用方案，但尚未有全球标准化的随访方案。根据现行国际共识的建议，治疗结束后：

• 胸部和腹部CT检查：第1年，6~12月/次；第2~5年：1年/次；

• 直肠指检、内窥镜检查和MRI检查：前2年，3~4个月/次；第3~5年，6个月/次；

• 癌胚抗原：3年内，3个月/次；第4~5年，6个月/次。

根据OPRA试验的初步结果，294例患者在全程新辅助治疗后7.9周再入组，有124例（42.3%）患者临床完全缓解、113例（38.4%）患者接近临床完全缓解（nCR）、57例（19.4%）患者不完全临床缓解（iCR）。通常建议不完全临床缓解患者建议行全直肠系膜切除术，而临床完全缓解和接近临床完全缓解患者则可考虑采用非手术治疗。临床完全缓解、接近临床完全缓解和不完全临床缓解患者3年无手术生存率分别为79%、52%和9%，因此，重新分期标准在全程新辅助治疗中起到关键的作用。

如果治疗目标是非手术治疗，则全程新辅助治疗+长程新辅助放化疗+巩固化疗可能是具有吸引力的方式，特别是对于局部晚期的患者，因为这种方式可以让约50%的患者保留器官的同时不影响正常生存。OPRA试验的5年随访结果表明，近半数接受全程新辅助治疗方案的直肠癌患者可以长期保留器官。不过需要注意的是，大约有一半不完全临床缓解或肿瘤再生长的患者接受了全直肠系膜切除术治疗。在重新分期后开始非手术治疗的患者中，36%的患者出现肿瘤再生长，且多数肿瘤再生长（94%）发生在前2年。这意味着，接受非手术治疗的患者至少应该接受为期2年的强化随访。

因此，根据OPRA试验数据结构，对于有强烈非手术治疗意愿的临床完全患者，应选择在经验丰富的医学中心接受治疗，治疗期间做好检测。

非手术治疗患者预后情况如何？

从过往数据来看，新辅助治疗后达到病理完全缓解的直肠癌患者预后优于无应答者。非手术治疗的一个潜在缺点是肿瘤再生长后，远处转移风险可能会增加。对于局部肿瘤再生长的患者，远处转移发生率为18%，而无肿瘤再生长的患者，远处转移率仅为5%。对于全程新辅助治疗初始治疗临床完全缓解，或接近临床完全缓解后无应答，或肿瘤再生长的患者更可能出现具有侵袭性的肿瘤。因此，有必要在前瞻性临床试验中对局部肿瘤再生长接受全直肠系膜切除术治疗，以及全程新辅助治疗后接受前期全直肠系膜切除术治疗的患者进行长期随访，并结合基因组学、转录组学和蛋白质组学等生物学进行分析，以更好的阐述这一问题，而非仅依赖于回顾性队列分析的结果。

非手术治疗期间患者生活质量情况如何？

多数患者选择非手术治疗的理由之一：维持肛门直肠功能和改善（至少是保持）较好的生活质量。回顾性研究显示，新辅助放化疗后，相比于接受手术治疗的患者，接受非手术治疗的患者肠功能指数更佳。外科手术对生活质量影响较大，低位前切除综合征（LARS，直肠癌切除术后排便功能的紊乱，临床上表现为便频、便急、肛门不自觉漏液漏便、气便失禁、排便困难等症状）在直肠癌术后发病率较高，特别是低位和超低位直肠癌保肛术后发病率显著上升。低位前切除综合征大约影响到70%~90%的保肛术后患者，约40%的患者出现相关症状，约25%的患者发展为永久症状，影响长期生活质量。

目前，尚不完全清楚全程新辅助治疗和非手术治疗后肠道、泌尿生殖和性功能障碍的实际发生率。在CAO/ARO/AIO-12试验中，8例患者在临床完全缓解后接受了非手术治疗，其全程新辅助治疗后总体健康状况/生活质量评分和便失禁评分与基线时类似，且优于接受全直肠系膜切除术的患者，但由于患者数量太少，并不能由此得出明确结论。因此，全程新辅助治疗和非手术治疗后患者的生活质量仍有待进一步研究。

局部晚期直肠癌的未来治疗策略

微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）直肠癌约占所有直肠癌的2.5%~8%，相比于局部晚期直肠癌患者，其对标准放疗的敏感性更差。免疫疗法已被证实对dMMR或MSI-H直肠癌有效。一项在Ⅱ期或Ⅲ期dMMR肿瘤患者中开展的小型、单臂、2期临床研究显示，抗PD-1药物dostarlimab单药治疗6个月后，12例患者获得临床完全缓解，MRI、结肠镜检查、直肠指检或活检均未发现肿瘤残余。无一例患者接受全直肠系膜切除术或新辅助放化疗，也未报告有3级或以上不良事件。该研究结果表明，免疫检查点抑制剂可以帮助dMMR或MSI-H直肠癌避免全直肠系膜切除术或新辅助放化疗带来的不良事件。最新的NCCN指南建议：对于dMMR或MSI-H直肠癌患者采取新辅助或确定性免疫治疗。

基于上述研究结果，未来治疗策略应考虑到微卫星不稳定或错配修复的情况，对于DNA错配修复正常（pMMR）的患者，最佳的全程新辅助治疗方案尚未明确。目前，不同的全程新辅助治疗方案包括：短程放射治疗、单独长程放化疗、全程新辅助治疗（诱导短程放疗/长程放化疗-巩固化疗或诱导化疗/长程放化疗、诱导化疗或巩固化疗的三联或双联化疗）。Janus直肠癌试验、ACO/ARO/AIO-18.1试验正在尝试解开关于现代全程新辅助治疗选择的相关临床问题。

▲人工智能指导下局部晚期直肠癌的未来治疗策略（图片来源：参考文献[1]）

此外，临床治疗策略应根据复发风险和患者偏好做适当调整，临床医生应与患者共同决策保留或切除器官。整个治疗的终极目标是探索如何通过精准和最小毒性的治疗策略，来帮助患者实现“治愈”的目的，因为这将有力改善患者预后，提高治疗体验。新型的人工智能和机器学习或将在未来应用于精准肿瘤手术，并预测更适合个体的治疗方案。

参考资料

[1] Kagawa, Y., Smith, J.J., Fokas, E.et al. Future direction of total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2024). https://doi.org/10.1038/s41575-024-00900-9