国药之光，方兴未艾｜原研PD-L1抑制剂阿得贝利单抗星火燎原，SCLC患者绽放新生

近年来，随着免疫治疗在肺癌领域的不断探索，小细胞肺癌（SCLC）的治疗也迎来了新的机遇。IMpower133研究和CASPIAN研究将SCLC的治疗带入了免疫治疗新时代，一举打破广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中位总生存期（mOS）多年来难以突破10个月的窘境，对于疾病进展速度较快、预后较差的SCLC来说，治疗现状仍然不尽人意，新药的研发脚步也从未停止。2022年5月，阿得贝利单抗作为我国首个原研创新一线治疗ES-SCLC的PD-L1抑制剂，其III期临床CAPSTONE-1研究结果发表于《柳叶刀·肿瘤学》，研究结果表明阿得贝利单抗联合化疗方案治疗一线ES-SCLC的mOS达15.3个月^[1]。借此，“医学界”特别邀请到解放军第960医院王宝成教授就CAPSTONE-1研究结果为我们分享SCLC免疫治疗的相关进展。

破冰之旅，阿得贝利单抗再创PD-L1一线治疗mOS新高

肺癌是全球范围内发病率和死亡率位居前列的恶性肿瘤^[2]，尤其是SCLC的预后令人堪忧。王宝成教授就SCLC的治疗现状为我们进行深入浅出的阐述：“SCLC占肺癌的15%-20%，相对于肺鳞癌、腺癌等其他病理类型，SCLC侵袭性高、生长迅速，易发生转移。SCLC分为局限期和广泛期，临床上大多患者就诊时已为广泛期，失去手术机会。长期以来，ES-SCLC的治疗以卡铂、顺铂联合依托泊苷的化疗治疗方案为主，但收效甚微。而切换不同方案化疗、化疗联合放疗或靶向治疗等治疗方式，始终未能突破10个月的mOS瓶颈。直至近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在ES-SCLC取得了一定进展。基于IMpower133研究和CASPIAN研究这两项研究结果，阿替利珠单抗和度伐利尤单抗先后被FDA获批用于ES-SCLC一线治疗，部分患者从中获益。”

目前，这两款进口PD-L1抑制剂已在国内获批用于一线治疗ES-SCLC，王宝成教授表示：“进口PD-L1抑制剂的价格高昂，且尚未纳入医保，对于我国大多SCLC患者的家庭经济负担难以承受，临床使用存在诸多局限性。目前，我国自主原研创新的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗Ⅲ期注册研究已取得阳性结果，或将改写中国SCLC治疗格局。CAPSTONE-1研究是阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的全国多中心随机、对照Ⅲ期临床研究，其主要研究终点mOS达到15.3个月。据悉，国家药品监督管理局（NMPA）已经受理阿得贝利单抗一线治疗ES-SCLC的上市申请。作为我国首个自主研发一线治疗ES-SCLC的PD-L1抑制剂，阿得贝利单抗在给患者带来生存获益的同时，期待恒瑞医药能更多参考我国药物经济学现状，给予患者更具性价比的价格，以增强免疫药物的可及性，让更多SCLC患者用上好药。此外，TIGIT、LAG-3等新型免疫抑制剂也是近年临床研究探索热点方向，希望能提升SCLC患者免疫治疗的生存获益。”

履践致远，CAPSTONE-1研究影响中国SCLC治疗格局

王宝成教授对于CAPSTONE-1研究进行简要解读，在研究设计上，首先，研究纳入人群100%为中国患者，更符合中国临床实践，对于中国SCLC患者更具指导意义与价值。其次，研究者选择随机、双盲试验，2年的免疫治疗时间设计更加符合临床诊疗实际。过程中探索了免疫治疗的最佳维持时间，对于免疫治疗中所展现出的“超长待机现象”或称之为“长拖尾效应”的观察更加充分及完整。”

对于研究结果，王宝成教授指出：“CAPSTONE-1研究于2022年在美国癌症研究协会（AACR）年会中首次公布结果，而后登上国际肿瘤学顶级期刊《Lancet Oncology》，其mOS再次刷新了PD-L1抑制剂在ES-SCLC的生存数据。研究结果显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的mOS达15.3个月，显著降低死亡风险28%。值得注意的是，其2年生存率达31.3%，是对照组的近2倍，这一数据说明阿得贝利单抗让更多患者有机会达到2年的生存时间。CAPSTONE-1研究结果证明了阿得贝利单抗联合化疗为中国ES-SCLC患者带来了长生存获益，也必将对我国SCLC的治疗格局产生重大影响。”

图1 主要研究终点OS生存曲线图

统筹兼顾，阿得贝利单抗平衡免疫治疗疗效与安全性

免疫治疗像是一把双刃剑，为ES-SCLC患者带来长期生存的同时，也要关注其相关不良反应。王宝成教授将疗效与安全性比喻成一部马车的两个车轮，在患者治疗过程中，两者缺一不可：“免疫治疗不良反应（irAE）的处理是临床医生关注的重点之一，安全性问题不容小觑。在CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗联合化疗治疗组的irAE率仅为27.8%，主要是甲状腺功能异常、肝功能指标异常等。更受临床医生所关注的3级及以上irAE均低于1.8%。作为一种ICI，阿得贝利单抗提高了ES-SCLC患者的2年生存率，为患者带来了长生存希望，更低的irAE也是保障患者真正获益的基本条件。期待阿得贝利单抗能早日上市，作为国产原研药物能够惠及更多SCLC患者。”

对于如何平衡免疫疗效与安全性的问题，王宝成教授作了详细阐述：“其一，筛选免疫治疗的优势人群。在既往免疫单药治疗研究中，我们看到有效率偏低，获益的患者有限，需要根据不同的生物标志物及相关指标寻找免疫治疗获益人群，发挥免疫治疗的最大疗效。其二，规范化治疗，免疫治疗前需要完善相关基线检查如影像学及相关实验室指标，规避免疫治疗所带来的严重毒性反应，密切观察免疫治疗的疗效。其三，对于irAE需及时进行诊断与鉴别，并按照分级治疗的原则，针对不同程度采取不同的处理方式，是否选择观察、停药还是住院甚至进入ICU需要多学科专家评估与诊治。对于irAE处理后恢复的这部分患者，重启免疫治疗需要进行慎重决策。其四，在免疫单药治疗的效率有限情况下，可以联合化疗、放疗及靶向药物实现协同增效，甚至在药物联合上选择新型ICI的双免疗法。或是联合免疫增强剂，如肿瘤疫苗及溶瘤病毒等。其五，免疫治疗的慎用、禁忌及特殊人群需要适当规避，例如免疫缺陷病毒性肝炎、高龄、接受器官或干细胞移植及胸腺瘤等患者。一旦发生免疫相关严重不良反应，需要在综合型三甲医院或肿瘤专科医院就诊处理，在多学科团队（MDT）讨论下进行规范化诊疗与指导。需要强调的是，为了保证用药安全性，免疫治疗需要在指南及适应症指导下进行规范化诊疗，而不是进行简单的药物替换或适应症前移。”

国产原研，贴近中国患者用药心声

治疗费用这一问题广受大家关注，王宝成教授结合目前国内患者经济现状指出：“目前已经获批的两款用于治疗SCLC的进口PD-L1抑制剂还未纳入医保报销范围，年治疗费用约在13万至16万，对于国内大多工薪阶层的患者家庭来说，经济负担沉重。由于经济费用的问题，我国SCLC患者整体采用免疫治疗的占比率相对较低，大部分患者仍采用传统化疗方案，因此中国SCLC患者平均生存期仍难获改善。同时这也是国内临床实际诊疗中让医生与患者都束手无策的问题。阿得贝利单抗作为我国原研的PD-L1抑制剂，兼具更强的疗效和更优的安全性，为国内迫切需要免疫治疗的SCLC患者带来了双优+的治疗选择。期待恒瑞医药能够贴近中国国情，让更多SCLC患者用上好药，减轻患者经济负担，增加药物的可及性。”

“值得一提的是，除了ES-SCLC领域研究以外，阿得贝利单抗在局限期SCLC及围术期的非小细胞肺癌（NSCLC）领域有所布局，诸多Ⅲ期的注册研究正在进行之中。目前我国的制药企业当中，恒瑞医药是目前唯一拥有PD-1和PD-L1两个ICI的自主知识产权的制药企业。期待后续恒瑞医药能够开展更多药物上市后的真实世界临床研究，以获取多维度的数据支撑，造福更多肿瘤患者。”

总结

阿得贝利单抗作为我国首个原研一线治疗ES-SCLC的PD-L1抑制剂，其优异疗效和安全性为其带来了不错的治疗前景，期待阿得贝利单抗能够让更多的SCLC患者获得长期生存的机会。同时，在局限期SCLC、NSCLC甚至是其他瘤种治疗中能够有更多突破，使更多患者能够从免疫治疗种获益。