2024.V1版NCCN宫颈癌指南解读 | 复发性或转移性患者基于分子指标的系统治疗方案

2020年，全球宫颈癌新发病例和死亡病例估计分别为604127例和341831例。虽然美国的宫颈癌发病率正在下降，但西班牙裔/拉丁裔、黑人和亚洲人群的发病率仍然很高。宫颈癌是全球出生女性中第四常见癌症，其中85%的病例发生在发展中国家，且在这些国家，宫颈癌是出生女性癌症死亡的主要原因。鳞状细胞癌（SCC）、腺癌（AC）和腺鳞癌（ASC）是宫颈癌的3种常见组织学。SCC约占所有宫颈癌的80%，AC约占 20%。尽管存在种族、民族和地理差异，但在发达国家，宫颈鳞状细胞癌发病率和死亡率的大幅下降被认为是由于有效筛查和较高HPV疫苗接种覆盖率。然而，子宫颈的AC和ASC在过去3年来有所增加，可能是因为宫颈细胞学筛查方法对AC/ASC的效果较差，因为病变位置比宫颈外口更深。ASC亚型很罕见，约占所有宫颈癌的5%-6%。目前，SCC和AC/ASC宫颈癌亚型之间的治疗没有差异，尽管这些亚型之间的临床特征和疾病预后差异很大。

复发性或转移性宫颈癌的一线系统治疗

据报道，早期宫颈癌患者的5年生存率＞90%，而晚期疾病的治愈方案有限。伴或不伴放疗的系统治疗是复发或转移性疾病患者的治疗基础。

帕博利珠单抗+化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）：

目前，指南推荐2种基于免疫治疗的方案作为PD-L1阳性复发或转移性宫颈癌的首选一线治疗方案。根据KEYNOTE-826研究的结果，帕博利珠单抗联合化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）是首选的1类治疗方案。

图1

在 III期KEYNOTE-826试验的初步分析中，该试验纳入了617例既往未接受过治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者（548例PD-L1阳性 综合阳性评分[CPS]≥1；317例CPS≥10），在化疗的基础上加用帕博利珠单抗（联合或不联合贝伐珠单抗）与安慰剂组相比改善了PFS和OS（PFS：分别为10.4个月和8.2个月，风险比[HR]，0.65；95%CI，0.53-0.79，P<.001；24个月OS率：分别为50.4%和40.4%，HR，0.67；95%CI，0.54-0.84，P<.001；图2、3）。在PD-L1阳性（CPS≥1）肿瘤患者中，帕博利珠单抗组的ORR显著高于安慰剂组（68.1% vs 50.2%）。根据KEYNOTE-826试验的结果，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）用于肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。

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在2023年ASCO年会上发布的对本试验的最终更新分析中，在PD-L1阳性（CPS≥1）肿瘤患者中，中位随访39.1个月时，在化疗的基础上加用帕博利珠单抗（联合或不联合贝伐珠单抗）继续显示出显著的生存获益，与安慰剂+化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗组的中位OS和PFS分别为（28.6个月和10.5个月）vs（16.5个月和8.2个月）（HR，0.60；95%CI，0.49-0.74；P<.0001；图5）。NCCN专家组继续推荐帕博利珠单抗用于肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者。

图5

复发或转移性宫颈癌的首选二线/后线系统治疗

对于一线治疗后发生疾病进展的患者，可选择的治疗方案大多效果有限，二线和后线化疗的缓解率低，中位PFS约为3-6个月。来自几项前瞻性研究的数据越来越多地证明了免疫疗法或基于特定生物标志物的疗法在疾病进展情况下的有效性，并显著改变了宫颈癌的管理。此外，无论肿瘤类型如何，许多特定生物标志物疗法已显示出有意义的临床疗效和持久性，因此监管批准部门批准的肿瘤组织不可知疗法的数量增加。

帕博利珠单抗作为首选二线/后线治疗：

帕博利珠单抗是FDA批准的用于PD-L1阳性（CPS≥1）、化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者的疗法。帕博利珠单抗还被批准用于微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）或高肿瘤突变负荷（TMB-H）的不可切除或转移性实体瘤，这些实体瘤在之前的治疗后发生进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。在NCCN指南中，根据KEYNOTE-028（Ib期）和KEYNOTE-158（II期）试验的结果，帕博利珠单抗单药治疗是MSI-H/dMMR或TMB-H或PD-L1阳性复发/转移性肿瘤的首选二线治疗方案。

图6

西米普利单抗作为首选二线/后线治疗：

西米普利单抗（Cemiplimab）是一种阻断PD-1的单克隆活性药物，已证明对宫颈癌具有抗肿瘤活性。III期随机EMPOWER-Cervical 1临床试验在既往治疗中疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者中评估了西米普利单抗或研究者选择的化疗方案（拓扑替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或培美曲塞）的疗效。该试验纳入了608例既往因复发接受过≥1线全身性治疗的患者，并将其随机分组，分别接受西米普利单抗或化疗。西米普利单抗组的中位OS和PFS显著超过对照组（12.0个月vs 8.5个月，HR，0.69；95%CI，0.56-0.84，P<.001，图7A；2.8个月vs 2.9个月，HR，0.75，95%CI，0.63-0.89，P<.001）。西米普利单抗组的客观缓解率为16.4%（95%CI，12.5%-21.1%），而化疗组为6.3%（95%CI，3.8%-9.6%）。在SCC宫颈癌患者中，西米普利单抗组的中位OS为11.1个月，而化疗组为8.8个月（HR，0.73；95%CI，0.58-0.91，图7B），在AC/ASC宫颈癌患者中两组的中位OS分别为13.3个月和7.0个月（HR，0.56；95%CI，0.36-0.85，图7C），这表明无论组织学类型如何，宫颈癌患者均有OS获益。

图7

在本研究的一项子分析中，研究者评估了254例患者的样本PD-L1表达情况，以检验西米普利单抗对PD-L1表达≥1%的肿瘤的疗效。西米普利单抗治疗PD-L1表达（CPS≥1）肿瘤与化疗相比，中位OS分别为13.9个月和9.3个月（HR，0.70；95%CI，0.48-1.01），而PD-L1低表达（CPS <1）肿瘤的OS获益在两组中相当（图8）。然而，该研究指出，由于亚组人群规模较小，无法对获益进行可靠评估。

图8

在本研究的1年随访分析中，研究者通过评估371例患者的样本进一步检验了西米普利单抗对PD-L1阳性（CPS≥1）肿瘤的疗效。在西米普利单抗组和化疗组中，PD-L1阳性（CPS≥1）肿瘤患者的中位OS分别为12.1个月和7.7个月（HR，0.61；95%CI，0.45-0.83），而在PD-L1 CPS<1的肿瘤患者中，两组的OS分别为10.8个月和7.0个月（HR，0.65；95%CI，0.43-0.98），表明西米普利单抗在两个人群中继续显示出有意义的临床获益。在2024.v1版NCCN指南中，将西米普利单抗添加为首选二线/后线治疗方案。

图9

复发或转移性宫颈癌在某些情况下可用的二线/后线治疗

NCCN宫颈癌指南在“某些情况下可用”选项中列出了作为二线/后线治疗的生物标志物及其相关靶向治疗。

纳武单抗治疗PD-L1阳性肿瘤：

纳武利尤单抗是一种免疫检查点抑制剂，在既往接受过至少一种化疗方案的复发/转移性宫颈癌患者中显示出疗效。CheckMate 358 I/II期单组试验评估了19例既往接受过治疗的PD-L1阳性（CPS≥1）晚期宫颈肿瘤患者。ORR为26.3%（95%CI，9.1%-51.2%），疾病控制率（DCR）为68.4%（95%CI，43.4%-87.4%）。12个月OS率为77.5%（95%CI，50.5%-91.0%）。

图10

II期NRG-GY002试验表明，在25例既往接受过治疗的持续性/复发性宫颈癌患者中，纳武利尤单抗的抗肿瘤活性较低，36%的患者达到疾病稳定作为最佳缓解（90%CI，20.2%-54.4%），中位持续时间为5.7个月，6个月时的PFS和OS分别为16%和78.4%。在2023.v1版NCCN指南中，专家组将纳武利尤单抗从PD-L1阳性肿瘤的首选、二线或后线治疗选项更改为“在某些情况下可用”类别，并在2024.v1版NCCN指南中继续建议将纳武利尤单抗纳入这一类别。

图11

塞普替尼治疗RET融合阳性肿瘤：

RET基因融合最常见于甲状腺癌和非小细胞肺癌，也见于＜1%的其他实体瘤患者。在这一小部分患者中，在既往全身性治疗期间或之后出现疾病进展的患者预后较差。I/II期LIBRETTO-001多中心、开放标签试验在806例RET突变晚期实体瘤患者中评估了塞普替尼的疗效。该试验在肿瘤组织不可知人群中进行了中期分析，在14种肿瘤类型的41例RET融合阳性实体瘤患者中研究了塞普替尼的疗效和安全性，这些患者在既往全身性治疗期间或之后发生了疾病进展，或者没有令人满意的治疗方案。患者的ORR为43.9%（95%CI，28.5%-60.3%），中位DoR为24.5个月（95%CI，9.2个月-不可评估）。塞普替尼获得了FDA的肿瘤组织不可知批准，用于在既往全身性治疗期间或之后发生疾病进展，或者没有令人满意的替代治疗方案的RET基因融合实体瘤患者。鉴于塞普替尼在肿瘤组织不可知人群中的疗效，NCCN专家组推荐塞普替尼作为RET基因融合阳性肿瘤的“在某些情况下可用”类别中的靶向生物标志物的二线/后线治疗。专家组还在指南的“病理学原则”部分明确指出，可考虑对局部晚期或转移性宫颈癌患者进行RET基因融合检测。

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TRK抑制剂治疗NTRK融合阳性肿瘤：

除塞普替尼外，NCCN指南中作为靶向生物标志物的二线/后线治疗、已被批准用于肿瘤组织不可知人群的其他靶向治疗方案包括TRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼。拉罗替尼靶向NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码的TRK蛋白。NTRK基因融合见于约1%的实体瘤。在一项初步分析中，拉罗替尼在3项临床研究纳入的55例患者中报告了疗效和安全性，这些患者患局部晚期或转移性肿瘤，有NTRK基因融合，并且既往接受过标准化疗后发生疾病进展。3项临床研究包括1项成人I期剂量探索研究、1项儿童I/II期剂量探索研究和1项II期单臂篮子试验。拉罗替尼在这55例患者中的ORR为75%（95%CI，61%-85%），CRs为13%，PRs为62%，当时尚未达到中位DoR和PFS。在一项长期随访分析中，153例患者中有121例达到客观缓解（79%；95%CI，72%-85%）（图15），16%达到CR，63%达到PR，12%达到疾病稳定。中位DoR为35.2个月（22.8个月-无法估计），中位PFS为28.3个月。同样，在3项I/II期临床试验纳入的54例晚期/转移性NTRK基因融合肿瘤患者中，恩曲替尼显示出持久且有临床意义的缓解（图16），ORR为57.4%，中位DoR为10.4个月，中位PFS为11.2个月。在对121例患者进行的中位25.8个月随访时的长期疗效和安全性分析中，61.2%的患者达到CR或PR，中位DoR为20个月（95%CI，13.0-38.2）。拉罗替尼和恩曲替尼均被美国FDA批准用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤患者，这些患者在之前的治疗后疾病进展或无令人满意的标准疗法。NCCN指南推荐拉罗替尼和恩曲替尼作为NTRK基因融合阳性肿瘤在某些情况下可用的二线/后线治疗方案，并将证据类别从2B类更改为2A类。

图15

图16

图17

德曲妥珠单抗治疗HER2阳性肿瘤：

另一项肿瘤组织不可知研究在既往治疗中发生疾病进展或无其他满意治疗方案的患者中，评估了德曲妥珠单抗在多种HER2表达（免疫组织化学[IHC] 3+或2+）晚期实体瘤中的持久性和有临床意义的缓解。HER2在多种实体瘤中均有表达，是乳腺癌、胃癌和结直肠癌的公认预后生物标志物。文献显示宫颈癌的HER2阳性率约为2%-6%。在NCCN指南的“病理学原则”部分，专家组建议对晚期、转移性或复发性宫颈癌进行HER2 IHC检测（对于IHC不明确的情况，可使用HER2荧光原位杂交[FISH]进行确定）。

图18

德曲妥珠单抗是一种抗体-药物偶联物，含有人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗，与拓扑异构酶抑制剂deruxtecan结合。DESTINY-PanTumor02是一项II期试验，纳入了267例局部晚期、不可切除或转移性HER2表达（IHC 3+或2+）实体瘤患者（包括40例宫颈癌患者），在该试验的期中分析中，ORR为37.1%（n=99；95%CI，31.3 -43.2）；中位DoR为11.3个月（95%CI，9.6-17.8）；中位PFS为6.9个月（95%CI，5.6-8.0）；中位OS为13.4个月（95%CI，11.9-15.5）。在宫颈癌患者中，经证实的ORR为50%（95%CI，33.8-66.2；5%CR，45%PR）（图19）；中位DoR为14.2个月（95%CI，4.1-NR）；中位OS为13.6个月（95%CI，11.1-NR）；12周DCR为67.5%。2024.v1版NCCN指南将德曲妥珠单抗列为2A类，在某些情况下可用，作为HER2阳性肿瘤（IHC 3+或2+）的二线/后线治疗方案。

图19

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