盘点：血友病近期重要研究进展一览

血友病是一种伴X染色体出血疾病，它是由于凝血因子VIII或IX缺乏（分别引发血友病A或B）引起的，其特征为自发性和创伤性出血进入肌肉、关节和体腔。血友病的治疗很昂贵，一名成人患者每年平均花费几十万美元，出血并发症通常导致更严重的疾病，生活质量较差，需要进行骨科手术，寿命缩短。这里梅斯小编整理了近期关于血友病的重要研究进展与大家分享。

【1】预防性治疗能降低严重血友病甲或乙患儿的脑出血风险

目前医学界对血友病的预防性治疗多集中在联合治疗。预防性治疗对颅内出血的影响还不太清楚。近期一项多中心回顾性和前瞻性研究对血友病患儿脑出血的发生情况，及不同的预防方案和脑出血后遗症进行了探讨。研究共纳入了来自20个国家的33个血友病中心的1515名患儿。纳入标准为1993年-2014年间出生的患有严重的血友病甲型或乙型患者。根据定期输注预防性治疗药物的剂量和剂量频率，研究人员把参与者按预防性治疗方案分类：完全预防组、部分预防组或未预防组。结果表明，与不频繁甚至不使用预防药物的血友病患者相比，定期、频繁使用预防药物的患者脑出血的危险性较低。

【2】基因疗法可显着降低B型血友病患者自发性出血概率

血友病B基因疗法旨在改变患者的出血风险，并通过单一治疗提高内源性因子IX(FIX)的活性/合成，从而消除对FIX聚集的需求。AMT-060是由一种腺病毒相关病毒-5（AAV5）载体与驱动密码子最优化的野生型人类FIX基因的表达的肝特异性启动子相结合而成。研究人员招募了10位有严重的出血表现的B型血友病成年患者（FIX≤正常值的2%）进行一多国家的开放性研究。所有受试者检测AAV5中和抗体阴性。10位患者均参与试验，予以AMT-060，剂量为5x1012/kg或2x1013/kg（各5位患者）。结果显示，FIX活性在两个队列中均保持稳定，9位患者中有8位在研究开始接受FIX时，停止预防措施。低剂量组有1例、高剂量组有2例限制性、无症状、一过性的丙氨酸转氨酶升高，予以泼尼松龙治疗。转氨酶升高时，FIX活性和病毒壳特异性T细胞反应未检测到下降。表明单次注射AMT-060安全性良好，而且可稳定的、具有临床意义的增加FIX活性，显着减少自发性出血和FIX浓缩利用。

【3】重症血友病A患者的AAV5-VIII因子基因治疗

血友病患者依赖外源性VIII因子治疗用于预防关节、软组织和中枢神经系统出血。尽管血友病B患者的基因治疗已经实现，但血友病A患者由于VIII因子编码区因素，基因治疗尚存在较大问题。研究人员利用血清5型腺病毒 (AAV 5)为载体，对9名重症血友病A型患者进行人源B结构域删除的VIII因子治疗(AAV5-hFVIII-SQ)，患者基因剂量分为低中高三等，治疗持续52周。结果表明，人源B结构域删除的VIII因子基因治疗可使得重症血友病A患者实现临床治愈，所患者实现止血稳定且VIII因子使用显著减少。

【4】靶向蛋白S，可提高血友病患者的凝血功能

关节中的蛋白S是血友病的一种新的病理生理因子，是否可通过重新平衡凝血来促进血友病止血？研究人员对此进行探究。Paja Prince等人发现靶向PS可恢复血友病的凝血。靶向血友病小鼠的PS基因可预防其出现，特别是关节内出血。从机制上看，这些小鼠的凝血酶合成增加，抵抗活化的蛋白C和TFPI，增强纤维蛋白网。阻滞血友病患者血浆中的蛋白S可使其体外凝血酶生成正常化。在血友病小鼠的关节中可检测到蛋白S和TFPIα。需要接受治时，如出血，A型血友病患者关节中的蛋白S和TFPI的表达量高于B型血友病患者的。相反，用凝血因子浓缩剂进行预防治疗后，与骨关节炎患者相比，A型血友病患者的蛋白S和TFPI的表达量降低。

【5】慢性丙肝合并血友病患者直接抗病毒治疗的效果较好

慢性丙型肝炎（CHC）是血友病患者的主要并发症。研究人员在2015年9月至2016年4月期间纳入30名患者。二十六名患者为基因型1（1b，n = 21; 1a，n = 5），四名患者为基因型2a / 2b。在21例基因型1b患者中，3例患者（14.3％）检测到Y93H耐药相关变异（RAVs）。我们评估了12周的持续病毒学应答（SVRs），以及复发和安全性。结果显示，基因型1a的5名患者和基因型1b（RAV阳性）3名的患者接受了 ledipasvir/sofosbuvir 治疗12周。SVR12率为100％。基因型1b的11名患者未治疗，接受daclatasvir加 asunaprevir治疗24周。SVR12率为91％。一名患者在12周时无RAV病毒突破。7名治疗经验丰富的基因型1b患者接受了daclatasvir加 asunaprevir治疗24周。SVR12率为85.7％。一名患者在12周时出现RAV（L31M，Y93H）的病毒性突破。4名基因型2a / 2b的患者接受了sofosbuvir加利巴韦林治疗12周。SVR12率为100％（4/4）。没有发现严重的副作用而停药。表明在CHC合并血友病的患者中，新型直接抗病毒治疗在12周达到较高的SVR率，没有严重的不良事件。