JAMA Oncology：生殖系测序分析为侵袭性前列腺癌的临床基因小组测试提供信息

建议患有晚期PCa的男性进行前列腺癌（PCa）的生殖系基因面板测试，以指导治疗和疾病管理决策，以及没有癌症家族史的男性进行筛查决定，以告知筛查决定以及诊断后是否接受积极监测。用于临床风险评估的商用PCa基因面板包括少量DNA修复和癌症相关基因（例如BRCA2、BRCA1、ATM、CHEK2和HOXB13），其致病变异在转移性男性中比低期癌症更常见。

已建议为扩展基因面板提供额外的基因，尽管大多数缺乏与攻击性相关的统计证据疾病，因为之前的PCa测序研究由于样本量小和致病变体的稀有性而动力不足。面板基因中其他形式的编码变异的重要性，包括意义不确定的非同义变体（VUS）在PCa中也没有得到广泛研究。

因此，研究人员对导致侵袭性PCa易感性的基因和遗传变异谱的理解仍然有限。需要大规模的基因组和候选小组基因调查，以更准确地定义侵袭性PCa基因，并为遗传测试和遗传驱动的监测和疾病管理方法提供信息。

2023年9月21日发表在JAMA Oncology的研究，其目的是调查罕见的有害变异与VUS在整个基因组和候选基因中之间的联系，特别是具有临床显著PCa风险的DNA修复基因。这项调查是在一项大型多阶段外显子测序研究中进行的，该研究对欧洲血统的男性中存在8361例非攻击性和9185例攻击性PCa病例，包括2397例远距离转移病例。由于数据的可用性，分析仅限于欧洲血统的人。

研究人员进行了2阶段外显子组测序仅病例遗传关联研究，包括来自18项国际研究的欧洲血统男性。数据分析于2021年1月至2023年3月进行。参与者有9185名患有侵袭性PCa的男性（包括6033名死于PCa和2397名确诊转移的男性）和8361名非侵袭性PCa男性。

第1阶段和第2阶段前列腺癌（PCa）和生殖系遗传测序数据的参与者

研究结果显示，分析中共有17 546名欧洲血统的男性；在诊断时的平均（SD）年龄在侵袭性PCa患者中为65.1（9.2）岁，在非侵袭性疾病患者中为63.7（8.0）岁。与侵袭性或转移性PCa关联的最强证据是已知PCa风险基因BRCA2和ATM（P ≤ 1.9 × 10−6）中的罕见有害变异，其次是NBN（P = 1.7 × 10−4）。

第1阶段和第2阶段前列腺癌（PCa）和生殖系遗传测序数据的参与者

这项研究发现了与MSH2、XRCC2和MRE11A中罕见的有害变异有关的名义证据（P < .05）。其他五个基因有更大的风险证据（OR≥2），但侵袭性和非侵袭性PCa之间的载体频率差异没有统计学意义：TP53、RAD51D、BARD1、GEN1和SLX4。这11个候选基因中的有害变异由2.3%的非侵袭性患者、5.6%的侵袭性患者和7.0%的转移性PCa患者携带。

综上所述，基因将被考虑用于PCa的基因面板测试，这将有利于广泛的男性群体，包括那些在疾病任何阶段被诊断的人。生殖基因测试有可能告知疾病发作和侵袭性的风险，对家庭成员进行筛查，并量身定制的疾病管理，以改善被诊断为PCa的男性的预后。需要进行额外的大规模测序研究，特别是在不同的人群中，以确认缺乏PCa侵略性中缺乏强烈统计证据的基因的参与或缺乏。

原始出处

Darst BF, Saunders E, Dadaev T, et al. Germline Sequencing Analysis to Inform Clinical Gene Panel Testing for Aggressive Prostate Cancer. JAMA Oncol. Published online September 21, 2023. doi:10.1001/jamaoncol.2023.3482