Mol Cancer：浙江大学郑祥毅/刘犇/罗金旦揭示R环驱动晚期前列腺癌的生长迟缓和多西他赛化疗敏感性增强

R环是一种常见的三链核酸结构，包括DNA-RNA杂交和移位的单链DNA，在转录过程中经常形成，可能归因于基因组稳定性和基因表达调控。最近发现，RNA修饰有助于维持R-环的稳定性，如N⁶ -甲基腺苷(m⁶ A)。然而，m⁶ A修饰的R-环在调节基因转录中的作用仍然知之甚少。

2024年4月24日，浙江大学郑祥毅、刘犇及罗金旦共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为“Co-transcriptional R-loops-mediated epigenetic regulation drives growth retardation and docetaxel chemosensitivity enhancement  in advanced prostate cancer”的研究论文，该研究表明共转录R环介导的表观遗传调控驱动晚期前列腺癌的生长迟缓和多西他赛化疗敏感性增强。该研究证明了胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白(IGF2BPs)以m⁶A依赖的方式识别R-环。因此，IGF2BPs过表达通过阻止DNA甲基转移酶1(DNMT1)与信号蛋白3F (SEMA3F)启动子的结合，导致前列腺癌(PCa)中R-环水平升高、细胞迁移抑制和细胞生长迟缓。此外，IGF2BPs的K同源性(KH)结构域是其识别m⁶A的R环所必需的，也是肿瘤抑制功能所必需的。

SEMA3F过表达通过调控Hippo通路显著增强前列腺癌多西他赛化疗敏感性。该研究结果表明，IGF2BPs介导了一种独特的R环分解途径，强调了IGF2BPs在转录遗传调控和癌症生物学中作为表观遗传R环读取器的功能重要性。此外，该研究结果首次强调了IGF2BPs作为表观遗传R环读取器在转录遗传调控和癌症生物学中的功能重要性。此外，该研究提供了一个新的RBM15/IGF2BP/DNMT1反组学调控m⁶A轴，表明在前列腺癌中RNA m⁶A甲基化和DNA甲基化之间存在新的串扰。

在过去的十年中，R环通常被认为是转录的有害后果，导致基因组不稳定。大体上，R环分为生理性和病理性两类。生理性R环通常是由于涉及特定元素的预编程过程而出现的，而病理性R环则是错误地突然发生的。R环最近在生物医学研究中被强调为在基因控制和同源重组修复等细胞过程中发挥重要作用。根据积累的证据，在基因启动子和终止区存在大量的生理R环，似乎生理R环的存在可能有助于基因表达调控。在哺乳动物细胞中，R环通过阻止DNA甲基转移酶(DNMTs)的结合和吸引TET DNA去甲基化酶，与出现在许多基因启动子上的CpG岛的未甲基化状态相关联。

一组被称为IGF2BPs的蛋白质参与调节RNA加工。最近的研究表明，IGF2BPs含有RNA识别基序(RRMs)和KH结构域。此外，KH结构域用于识别m⁶ A修饰，对其生物学功能至关重要。虽然质谱分析结果显示IGF2BP1/3可被S9.6 IP富集，但IGF2BPs在R-loop代谢中的共转录作用尚不清楚。几乎所有的研究都集中在IGF2BPs在细胞质中的功能，如RNA稳定和翻译。

机理模式图（图源自Molecular Cancer ）

该研究证明IGF2BPs可以以m⁶A依赖的方式调节R-环代谢。在细胞核中，IGF2BP蛋白更倾向于结合甲基化DNA：RNA杂交体而不是ssRNA。此外，KH结构域对于IGF2BPs和R-环的结合至关重要。此外，RBM15还负责R环的m⁶A修饰。更重要的是，该研究提供了一种新的RBM15/IGF2BPs /DNMT1反组学调控m⁶A轴，表明在前列腺癌中RNA m⁶A甲基化和DNA甲基化之间存在新的串扰。同时，作为IGF2BPs的共同靶点，SEMA3F与PCa患者的生存相关，提示它可能是一个有前景的生物标志物，可以预测未来前列腺癌的风险。

原文链接：

https://doi.org/10.1186/s12943-024-01994-0