伊马替尼治疗CML有何不良反应？

慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种造血干细胞克隆性骨髓增殖性肿瘤，其标志性特征为Ph染色体，即t（9；22）（q34；q11），致病基础为位于9q34上的c-abl易位至22q11上bcr基因3'端，形成bcr-abl融合基因。该融合基因编码产生的bcr-abl融合蛋白具有高酪氨酸激酶活性。因此，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）能特异性抑制bcr-abl的表达，阻断细胞信号转导，抑制bcr-abl阳性细胞的增殖，并诱导细胞生长停滞和凋亡，已作为CML一线治疗药物用于临床。IM所致的药物不良反应也逐渐引起人们的重视，其中血液学不良反应最为常见。我们回顾性分析了在我院经IM治疗的435例CML慢性期患者的血液学不良反应发生，分析各因素组患者血液学不良反应发生情况，为及时调整用药、保证患者的用药安全及有效用药提供证据。 

一  资料与方法  

1  病例资料

收集2013年1月至2015年1月经IM治疗的435例CML慢性期患者的临床资料，其中男性203例，女性232例，中位年龄46岁（8~78岁）；Sokal评分低危组（<0.8分）167例，中危组（0.8~1.2分）180例，高危组（>1.2分）88例。诊断和分期标准符合文献。通过电话、网络登记系统等方式对所有435例患者进行随访。随访截至2015年1月31日，中位随访时间10个月（1~24个月）。 

2  治疗方法

成年人IM起始剂量400 mg/d，儿童和青少年每天260 mg/m2。治疗第1个月每周查血常规1次，第2个月每两周查1次，以后则根据患者临床症状及需要而制定相关检查频次（如每2-3个月查一次）。当出现Ⅲ~Ⅳ级血液学不良反应时停药，同时给予成分输血及粒细胞集落刺激因子等支持治疗；在中性粒细胞绝对计数≥1.5x109/L、血小板计数≥75x109/L和血红蛋白≥80g/L时恢复用药，剂量恢复为400 mg/d，儿童和青少年为每天260 mg/m2。当再次出现危急数值[中性粒细胞绝对计数<1.0X109/L和（或）血小板计数<50x109/L]时，停药后的重新治疗剂量减为成年人300 mg/d，儿童和青少年每天200 mg/m2。若持续发生瓜Ⅲ~Ⅳ级血液学不良反应时可更换为二代TKI，如尼洛替尼、达沙替尼。 

3  评价标准

血液学不良反应评价依据美国国家癌症研究所CTCAE标准（表1）。 

 

表1

4   统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，各因素组间血液学不良反应发生率比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。 

二  结果

1  血液学不良反应发生情况

至随访截止时间，435例慢性期患者中361例（83.0%）血象正常，74例（17.0%）发生血液学不良反应。61例（14.0%）出现中性粒细胞减少，男性24例，女性37例，中位年龄43岁，其中Ⅲ、Ⅳ级9例（14.8%）。60例（13.8%）出现血小板减少，男性28例，女性32例，中位年龄43岁，其中Ⅲ、Ⅳ级11例（18.3%）。50例（11.5%）出现贫血，男性21例，女性29例，中位年龄45岁，其中Ⅲ、Ⅳ级5例310.0%）。33例（7.6%）出现全血细胞减少。血液学不良反应多发生于治疗后2~3周，最早者在用药1周后血象下降，3~4周到达低谷，4~6周后逐渐恢复至正。  

2  停药后血象未恢复患者后续治疗及疗效

6例患者停药后血象持续处于Ⅲ、Ⅳ级骨髓抑制状态。针对这部分患者，在成分输血及粒细胞集落剌激因子等对症支持治疗的基础上将IM换为二代TKI，如尼洛替尼、达沙替尼，其中5例患者更换药物后血细胞较前恢复。 

3   血液学不良反应发生的影响因素

治疗前病程、脾脏大小、Sokal评分、是否使用干扰素、融合基因、染色体、是否获得完全细胞遗传学缓解（CCyR）、是否获得主要分子学反应（MMR）、Karnofsky评分9个因素组内患者血液学不良反应发生率差异均有统计学意义（均p<0.05），年龄、性别、体质量指数（BMI）、是否吸烟喝酒4个因素组内患者血液学不良反应发生率差异均无统计学意义（均P>0.05）（表2）。

  

表2

三  讨论

IM是第一代TKI药物，能竞争性靶向抑制bcr-abl酪氨酸激酶，使CML患者获得很高的血液学及细胞遗传学反应率，目前已成为CML慢性期患者的首选一线治疗药物。因酪氨酸激酶参与体内多种组织功能代谢，而IM对酪氨酸激酶的抑制无特异性，即除对bcr-abl中的酪氨酸激酶有抑制作用外，对体内所有酪氨酸激酶均有抑制作用‘因此会引起人体各个系统的不良反应，主要分为血液学不良反应和非血液学不良反应。血液学不良反应是IM治疗CML中常见的不良反应，主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。非血液学不良反应主要表现为恶心、呕吐和腹泻等消化系统异常，皮疹、红皮病等皮肤和皮下组织异常，水肿等体液潴留。IM导致的不良反应虽然十分常见，但多为轻至中度反应，绝大多数患者能耐受，一般不需要调整药物剂量或停药。 

本研究回顾性分析了IM治疗的435例CML慢性期患者，其中361例（83.0%）血象正常，74例（17.0%）发生血液学不良反应，包括61例（14.0%）中性粒细胞减少，60例（13.8%）血小板减少，50例（11.5%）贫血。血液学不良反应多发生于治疗后2~3周，最早者在用药1周后血象下降，3~4周到达低谷，4~6周后血象逐渐恢复至正常，与国内文献报道一致。 

血液学不良反应的发生可能有以下几方面原因：

（1）服用IM后，bcr-abl+细胞受到抑制，旧的病态造血平衡被打破，新的平衡尚未建立，故血细胞呈一过性降低，多发生于治疗前几周，是治疗效果的体现，随着新的正常造血平衡的建立，血细胞可逐渐回升。

（2）IM在抑制bcr-abl+细胞的同时，抑制c-kit基因和（或）Src及相关激酶，c-kit基因在正常造血细胞生长发育过程中发挥重要作用，Src及相关激酶是正常造血过程中的关键信号转导因子，因此导致正常造血干细胞生长受抑制，出现血细胞降低。

（3）较高的白血病负荷、正常造血克隆数量或功能的欠缺致血细胞减少。

（4）治疗后期发生血液学不良反应的患者，因服用IM后耐药或病情进展等相关原因，虽然依旧处于慢性期，骨髓形态学提示增生活跃或极度活跃，但骨髓未完全缓解，仍然可出现一系或一系以上血细胞减低。

因此我们认为在IM治疗CML的初期，如果发生I、Ⅱ级血液学不良反应，可继续用药，若发生Ⅲ~Ⅳ级血液学不良反应时需减药或停药，必要时可联合益血生胶囊、地榆升白片、成分输血及粒细胞集落刺激因子等支持治疗，血象在治疗4~6周后趋于稳定。在IM治疗CML后期出现严重血液学不良反应时，需进行骨髓形态学、细胞遗传学、分子生物学及TKI耐药基因等相关检查，以明确疾病分期，了解骨髓增生情况，必要时可更换为尼罗替尼等二代TKI。