J Clin Periodontol：补体C3作为牙周炎的潜在药物靶点

牙周炎是一种流行的慢性炎症性疾病，约50%的成年人受到影响，其中约10%患有严重的牙周炎。牙周炎是一种复杂的多因素疾病，由多种遗传和环境因素(如微生物群落和宿主反应)的复杂相互作用引起。由于生态失调引起的炎症反应失调和过度会导致牙齿周围的支撑组织(如牙龈、牙周韧带和牙槽骨)的破坏。如果不及时治疗，牙周炎会导致牙齿脱落，从而影响咀嚼功能和美观，从而影响患者的生活质量。

除了对口腔健康的直接影响外，这种情况还与其他系统性疾病的风险增加有关，包括心血管疾病、糖尿病、类风湿性关节炎和阿尔茨海默病。因此，治疗牙周炎也可以降低牙周炎相关合并症的风险。牙周治疗通过机械清除牙菌斑和牙石来减少感染和炎症，通常使用辅助抗菌剂，同时优化患者的生物膜控制。然而，在高度易感病例中，治疗被认为无效。据推测，宿主调节疗法可以纳入牙周炎的治疗中。

补体系统是先天免疫系统的重要组成部分。最近的研究表明，它不仅是对抗病原体和内源性分子的一线防御机制，而且还通过参与串扰相互作用来调节宿主免疫反应。此外，补体失调或过度激活，无论是由遗传因素还是微生物毒力因素引起的，都是包括牙周炎在内的许多疾病的病因和发病机制中的一个促成因素。观察性人体研究报告了牙周组织炎症期间牙龈液中补体代谢物升高，支持了这种在牙周炎发病机制中的假设作用。此外，缓解牙周炎症的治疗与降低龈沟液补体C3激活有关。

补体级联可以通过三种不同的机制启动:经典途径、凝集素途径和替代途径。任何这些途径引起的炎症都涉及C3的激活，突出了其作为补体级联中枢介质的整体作用。虽然C3描述了所有补体激活途径汇聚的“功能中枢”，使该蛋白成为潜在的药理学靶点，但重要的是要认识到其他补体成分，如过敏毒素C5a，与牙周炎的发病机制有关(见图1)。动物模型显示，C3缺陷小鼠不会因牙周炎而发生牙龈炎症和牙槽骨丢失。Cp40是C3抑制素的类似物，可阻断C3与其转化酶的结合，从而中断补体级联反应。非人类灵长类动物的Cp40治疗导致牙周炎症和组织破坏减少。因此，Cp40作为“AMY-101”被临床开发用于人类使用，并在I期安全性试验和牙龈炎ii期概念验证研究中显示出有希望的安全性和有效性终点。

在我们的研究中，我们采用孟德尔随机化(MR)来基因检测抑制C3是否干扰牙周炎的发病机制。本研究设计基于工具变量(IV)分析方法，其中使用工具来索引暴露并评估对健康结果的假设因果效应。我们使用遗传变异-单核苷酸多态性(snp) -作为可药物蛋白靶点“C3”的IVs，并研究了AMY-101在牙周炎中的相应潜在作用。尽管临床前和临床研究显示了AMY-101的潜在安全性和有效性，但候选药物在临床试验中的失败率很高，在II期和III期的失败率越来越高(Holmes et al, 2021)。因此，我们的研究旨在确定C3在牙周炎中的潜在因果作用，并为在未来的临床试验中考虑C3抑制提供额外的证据。

1 .补体级联(抑制)的简化示意图。三种不同的途径可以激活补体系统。经典激活发生在抗体与抗原结合时，由补体因子C1介导。凝集素途径需要甘露糖结合凝集素(MBL)与微生物多糖的甘露糖残基结合。它在没有抗体的情况下被触发，但遵循经典途径。另一种途径始于C3自发分解为C3a和C3b。除非附近有微生物表面，否则C3b会迅速失活。在这种情况下，C3b和其他因子形成C3转化酶。这些途径中的每一种都导致中央补体C3的切割，随后是C5转化酶对C5的切割，随后形成C5b-9膜攻击复合物(MAC)。MAC是末端补体级联的最终组成部分，在易感病原体或靶细胞的膜上形成孔，导致渗透。释放的C3a和C5a是高效的过敏毒素，具有免疫调节和促炎作用。确切地说，这些影响与牙周组织的过度炎症和由此产生的病理生理变化有关。

2 .研究原则的比较。本综述比较和对比了AMY-101临床试验和我们的孟德尔随机化(MR)方法之间的相似之处。在临床试验中，随机化是通过随机分配药物应用位点来实现的，而在MR中，随机化是通过随机分配等位基因来实现的。临床试验检查了AMY-101的局部和有限的影响，而MR方法检查了终身暴露于针对编码蛋白的假设药物(即遗传变异)的影响。

说明因果假设的有向无环图(DAG)。“用BioRender.com创建”。这个DAG代表了我们分析的因果关系和假设。我们使用单核苷酸多态性(snp)作为可药物蛋白靶点“C3”的工具变量(IVs)。为了确保孟德尔随机化研究的有效性，必须满足三个假设，其中包括:(a) snp应与暴露(X)相关(即相关性假设)，(b) snp不得与X - Y关联的混杂因素(U)相关(“可交换性”或“无相关多效性”假设)，以及(c) snp不得与结果(Y)相关，除非通过其与X的关联(“排除限制”或“无水平多效性”)

材料和方法:我们使用了C3编码位点附近的多个“CIS”仪器。仪器选择仅限于药物靶标编码位点(第19号染色体;6677715 - 6730573 (GRCh37 / hg19))。我们选择了三个不相关的单核苷酸多态性(rs141552034, rs145406915, rs11569479)，它们与血清C3水平相关(p值<1 *10⁴)来自5368个欧洲血统个体的全基因组关联研究(GWAS)。我们从17353例临床牙周炎病例和28210例欧洲对照的GWAS中提取了相关统计数据。使用反方差加权荟萃分析结合Wald比值来估计C3基因抑制与牙周炎相关的比值比(OR)。

结果:MR分析显示C3的抑制降低了牙周炎的几率(OR为0.91 / 1标准差;95%置信区间0.87-0.96,p值= 0.0003)。

结论:我们的MR分析结果表明C3阻断剂对牙周炎具有潜在的保护作用。

原始出处：

Alayash Z,  Baumeister SE,  Holtfreter B, Complement C3 as a potential drug target in periodontitis: Evidence from the cis-Mendelian randomization approach.J Clin Periodontol 2023 Nov 05;