Neurology：CSF-Aβ水平预测帕金森病性痴呆的评估

5月20日Neurology杂志发表了一篇评论文章，主要针对同日发表于该杂志上的脑脊液（CSF）中β-淀粉样蛋白（Aβ）预测帕金森病性痴呆一文进行评论。具体内容如下：超过75%的患者在帕金森病（PDD）过程中会发生PDD相关性痴呆，这对患者自身、家庭、社会带来一系列严重影响。尸检研究显示，PDD疾病为异质性，由不同程度皮质路易小体、弥漫性和神经炎性淀粉斑块、以及神经纤维缠结组成。

PDD的生物学标志物同疾病病理相关，因此可提供一种探测PDD异质性的手段，并能从中开发出针对该病的特异治疗方法。针对这一问题，Alves 博士科研团队对脑脊液生物学标志物（β-淀粉样蛋白与 tau蛋白）能否作为PD性痴呆的预测指标做出了评估。

临床研究显示，影像学及CSF标志物淀粉样蛋白的沉积，能预测PD患者随后伴发的认知能力退化。近期一项规模更大、以社区人群为基础、随访期更长的研究拓展了这一结果。

Alves博士科研团队通过为期5年的随访，研究队列中近20%的患者发生帕金森病性痴呆。重要的是，帕金森病痴呆风险同CSF中Aβ水平成反比，低Aβ水平患者的风险高于高Aβ水平患者近10倍（31%vs4%）。

该研究中区分风险类别的最佳截止点，同ELISA法检测的阿尔茨海默病相近。并且脑脊液中Aβ水平出现异常可比认知能力下降的发现提前好几年，同阿尔茨海默病的情况相呼应，后者的病理性淀粉样蛋白同样早于临床症状多年。

脑脊液中β淀粉样蛋白1-42为唯一同痴呆相关的，以淀粉样蛋白为基础的标志物。此外，无论是否发展为痴呆，患者脑脊液中tau蛋白或磷酸化tau蛋白基线水平无差异。

该研究的主要方法学优势是以社区为基础的方案设计，在这种情况下PD患者从多个来源中近1百万人群中筛选确定。在本研究中，随访的准确性，及对每位参与者进行扩展性的神经心理学评估，可涵盖轻度认知损伤及轻度痴呆。在临床实践中，这种情况可能会漏诊，临床上因为需要立即选择治疗方案，所以对PD患者的鉴定，主要着重于运动特征或躯体症状。

该研究另一项优势为：使用2中不同方法评估β-淀粉样蛋白水平（电发光法及ELISA）并给出一致结果，即使绝对值有差异。然而这些优势在某种程度上可能被研究限制所掩盖。

首先，可能因为需腰椎穿刺的关系，流行病学研究中的参与者只有一部分自愿参加脑脊液生物学标志物研究。因为侵入性及耗时性是观察性研究的常见难题，这些规定程序是参与者数量逐步缩小。该研究凸显了寻找对社区为基础的人群安全可行的新生物标志物的重要性。

其次，痴呆常是PD晚期并发症，该研究可能低估了CSF中Aβ的预测价值，因为不是所有患者在随访的头5年中，会出现痴呆。第三，淀粉样蛋白沉积是一个广泛的年龄相关现象，研究的结果可能无法推广到更年轻的PD人群。

最后，在无法使用尸检确认的情况下，脑脊液中Aβ的降低并不能确定病理学性质，尤其阿尔茨海默病相关的其它生物学标志物（tau蛋白和磷酸化tau蛋白）同PDD发生风险无关时。

该研究具有一系列重要意义。首先，提供了重要依据——基于淀粉样蛋白的生物学标志物可提供帕金森病性痴呆风险有关信息。尤其，脑脊液Aβ水平“正常”的患者5年内发展为痴呆的风险很低。其次，研究对发现一些PDD病理机制具有重要意义，通过提供附加证据——淀粉样蛋白标志物及淀粉样相关病理的扩展，在很大部分的患者中，与PDD的快速发展相关。

至少在一些PDD患者中，基于淀粉样蛋白的相关标志物，提高了早期诊断及早期抗淀粉样蛋白治疗预防手段的可能性。考虑到帕金森病性痴呆问题异常重要，这样的研究并非为时过早，它显示了预测性生物学标志物向着用于治疗的第一步迈进。

然而，需要对生物标志物的预测能力进行鉴定，尤其对中度短期PDD发病率的阳性预测价值，可能需要进一步通过脑脊液Aβ水平联合患者其它生物学标志物进行判定。并且还需要开展对PDD患者的长期随访研究直至死后尸检，从而证实淀粉样蛋白标志物同PDD病理改变之间的关系。

原文阅读：

Andrew Siderowf, MD, MSCE and Giancarlo Logroscino, MD, PhD β-Amyloid in CSF Neurology May 20, 2014 vol. 82 no. 20 1758-1759