Blood：IDH2抑制可增强蛋白酶体抑制剂的抗癌效果
2018-11-22 MedSci MedSci原创
中心点：IDH2是蛋白酶体抑制剂(PIs)的一种新合成致死靶点，在多种血液恶性肿瘤中有效。抑制NAMPT/SIRT3/IDH2通路可增强PIs的治疗效果，并克服其耐受性。摘要：蛋白酶体抑制剂（PIs）广泛用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和套细胞淋巴瘤（MCL）。但患者常会复发，或对这类药物产生耐受性。现Elisa Bergaggio等人通过短发夹RNA文库对MM进行功能筛选，寻找抗癌的驱动基因，识别与
中心点：
IDH2是蛋白酶体抑制剂(PIs)的一种新合成致死靶点，在多种血液恶性肿瘤中有效。
抑制NAMPT/SIRT3/IDH2通路可增强PIs的治疗效果，并克服其耐受性。
摘要：
蛋白酶体抑制剂（PIs）广泛用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和套细胞淋巴瘤（MCL）。但患者常会复发，或对这类药物产生耐受性。现Elisa Bergaggio等人通过短发夹RNA文库对MM进行功能筛选，寻找抗癌的驱动基因，识别与PIs协同作用的靶点。
经分析，异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）是最可能的潜在靶点，与PI卡非佐米（CFZ）具有合成致死活性。PIs联合IDH2抑制剂（AGI-6780）用于MM、MCL和伯基特淋巴瘤（BL）细胞系均可触发协同性细胞毒性。CFZ/AGI-6780治疗可增加MM患者的原发性CD138+细胞的死亡，对外周血单核细胞和骨髓来源的间质细胞表现出良好的细胞毒性。
在机制上，CFZ/AGI-6780联合应用可增强IDH酶抑制作用，进而显着降低三羧酸（TCA）循环活性和ATP水平。此外，CFZ治疗可降低酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的表达，进而通过NAD+依赖性脱乙酰酶SIRT3抑制IDH2激活。CFZ联合NAMPT或SIRT3抑制剂均可破坏IDH2活性、增加MM细胞死亡。最后，在MM的移植瘤模型中，诱导敲除IDH2可增强CFZ的治疗效果，进而抑制肿瘤进展、延长存活期。
总而言之，本研究表明NAMPT/SIRT3/IDH2通路抑制可增强PI的治疗效果，因此，为扩展PIs在多种恶性肿瘤中的应用以及降低其剂量毒性提供了理论依据。
原始出处：
Elisa Bergaggio，et al. IDH2 inhibition enhances proteasome inhibitor responsiveness in hematological malignancies. Blood 2018 ：blood-2018-05-850826； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-05-850826
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