Nature：幽门螺旋杆菌的致命弱点
2012-12-17 Nature Nature
来自美国能源部（DOE）SLAC国家加速实验室的科学家们在实验中揭示了攻击一种常见胃部细菌——幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori）的潜在新途径，这种细菌可以引起溃疡，并可显著提高形成胃癌的几率。相关论文发表在12月9日的《自然》（Nature）杂志上。 &n
来自美国能源部（DOE）SLAC国家加速实验室的科学家们在实验中揭示了攻击一种常见胃部细菌——幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori）的潜在新途径，这种细菌可以引起溃疡，并可显著提高形成胃癌的几率。相关论文发表在12月9日的《自然》（Nature）杂志上。
研究人员经过五年的努力，利用来自SLAC斯坦福同步辐射光源SSRL（Stanford Synchrotron Radiation Lightsource）获得了这一突破性的成果。幽门螺旋杆菌是一种能够生存在强胃酸环境下的顽强细菌。世界上有至少一半的人群携带幽门螺旋杆菌，数亿人因此忍受多种健康问题；当前的治疗采用的是一种复杂的疗法：胃酸抑制剂结合抗生素。
论文的主要研究者、加州大学欧文分校研究人员Hartmut Luecke 说“我们正在寻找一种方法，能够破坏幽门螺旋杆菌自我保护对抗胃酸的机制。在这项研究中，我们破译了一个非常有希望的药物靶点的三维分子结构。”
Luecke和研究小组将焦点放在了幽门螺旋杆菌利用的一些称作HpUreI的小通道上，借助于这些小通道胃液中的尿素得以进入幽门螺旋杆菌；随后这一化合物被分解为氨（ammonia），用来中和胃酸。阻断这些通道将使这一保护系统丧失功能，从而促成对幽门螺旋杆菌感染者的新治疗。
解析通道的结构，找到靶向的特定区域，并非是一件易事。这些通道是由嵌入在细菌细胞膜中的蛋白质构成。众所周知膜蛋白非常难以结晶，而这正是利用蛋白质晶体学这一测定蛋白质结构主要技术的先决条件。蛋白质晶体学技术利用结晶蛋白质中电子反弹的X射线来生成实验数据，然后利用这些数据构建出蛋白质原子排列的三维图像。
在这一实验中存在的一个挑战就是，膜蛋白特别难于形成高质量的晶体。Luecke说：“我们需要生成和筛查数以千计的晶体。”
SSRL 结构分子生物学部门主任Mike Soltis 说：“我们收集了100多个数据集，尝试了很多的结构测定技术。” 最终Soltis与Luecke以及他的研究小组构建出了原子结构的3维图像。图像显示这一尿素通道的6个分子环嵌入在幽门螺旋杆菌的细胞膜中。尿素通过每个通道分子的中央。每个环的中央充斥着有序的脂质双分子层。这一从前未曾观察到的六聚通道结构为尿素和原核生物及古生菌中其他的小酰胺溶质（amide solute）提供了新的渗透模式。
研究人员经过五年的努力，利用来自SLAC斯坦福同步辐射光源SSRL（Stanford Synchrotron Radiation Lightsource）获得了这一突破性的成果。幽门螺旋杆菌是一种能够生存在强胃酸环境下的顽强细菌。世界上有至少一半的人群携带幽门螺旋杆菌，数亿人因此忍受多种健康问题；当前的治疗采用的是一种复杂的疗法：胃酸抑制剂结合抗生素。
论文的主要研究者、加州大学欧文分校研究人员Hartmut Luecke 说“我们正在寻找一种方法，能够破坏幽门螺旋杆菌自我保护对抗胃酸的机制。在这项研究中，我们破译了一个非常有希望的药物靶点的三维分子结构。”
Luecke和研究小组将焦点放在了幽门螺旋杆菌利用的一些称作HpUreI的小通道上，借助于这些小通道胃液中的尿素得以进入幽门螺旋杆菌；随后这一化合物被分解为氨（ammonia），用来中和胃酸。阻断这些通道将使这一保护系统丧失功能，从而促成对幽门螺旋杆菌感染者的新治疗。
解析通道的结构，找到靶向的特定区域，并非是一件易事。这些通道是由嵌入在细菌细胞膜中的蛋白质构成。众所周知膜蛋白非常难以结晶，而这正是利用蛋白质晶体学这一测定蛋白质结构主要技术的先决条件。蛋白质晶体学技术利用结晶蛋白质中电子反弹的X射线来生成实验数据，然后利用这些数据构建出蛋白质原子排列的三维图像。
在这一实验中存在的一个挑战就是，膜蛋白特别难于形成高质量的晶体。Luecke说：“我们需要生成和筛查数以千计的晶体。”
SSRL 结构分子生物学部门主任Mike Soltis 说：“我们收集了100多个数据集，尝试了很多的结构测定技术。” 最终Soltis与Luecke以及他的研究小组构建出了原子结构的3维图像。图像显示这一尿素通道的6个分子环嵌入在幽门螺旋杆菌的细胞膜中。尿素通过每个通道分子的中央。每个环的中央充斥着有序的脂质双分子层。这一从前未曾观察到的六聚通道结构为尿素和原核生物及古生菌中其他的小酰胺溶质（amide solute）提供了新的渗透模式。
Luecke 说：“这是自1984年我从事这一领域以来，注释过的最难的结构。你必须去尝试各种各样的方法，在这一过程中的每一步我们都在竭力解析这些结晶。现在我们获得了它的结构，我们到达了最令人兴奋的部分——期望建立特异的、安全的、有效的途径来靶向这一病原体，然后清除它。”
与幽门螺旋杆菌相关的拓展阅读：
Half the world’s population is chronically infected with Helicobacter pylori1, causing gastritis, gastric ulcers and an increased incidence of gastric adenocarcinoma2. Its proton-gated inner-membrane urea channel, HpUreI, is essential for survival in the acidic environment of the stomach3. The channel is closed at neutral pH and opens at acidic pH to allow the rapid access of urea to cytoplasmic urease4. Urease produces NH3 and CO2, neutralizing entering protons and thus buffering the periplasm to a pH of roughly 6.1 even in gastric juice at a pH below 2.0. Here we report the structure of HpUreI, revealing six protomers assembled in a hexameric ring surrounding a central bilayer plug of ordered lipids. Each protomer encloses a channel formed by a twisted bundle of six transmembrane helices. The bundle defines a previously unobserved fold comprising a two-helix hairpin motif repeated three times around the central axis of the channel, without the inverted repeat of mammalian-type urea transporters. Both the channel and the protomer interface contain residues conserved in the AmiS/UreI superfamily, suggesting the preservation of channel architecture and oligomeric state in this superfamily. Predominantly aromatic or aliphatic side chains line the entire channel and define two consecutive constriction sites in the middle of the channel. Mutation of Trp153 in the cytoplasmic constriction site to Ala or Phe decreases the selectivity for urea in comparison with thiourea, suggesting that solute interaction with Trp153 contributes specificity. The previously unobserved hexameric channel structure described here provides a new model for the permeation of urea and other small amide solutes in prokaryotes and archaea.
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