近期胆管炎相关研究进行汇总
2017-02-21 MedSci MedSci原创
近日，美国制药公司Intercept用于治疗罕见肝病——原发性胆汁胆管炎（PBC）的药物Ocaliva (obeticholic acid)获得欧洲药物管理局人用药产品委员会（CHMP）的支持，这也意味着或许几个月后该药物就能在欧洲获批上市。Ocaliva将联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗对UDCA单药疗法无应答或者对耐受的原发性胆汁胆管炎患者，一旦获批，这将是欧洲唯一一个仅用于PBC治疗的药物
近日，美国制药公司Intercept用于治疗罕见肝病——原发性胆汁胆管炎（PBC）的药物Ocaliva (obeticholic acid)获得欧洲药物管理局人用药产品委员会（CHMP）的支持，这也意味着或许几个月后该药物就能在欧洲获批上市。
Ocaliva将联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗对UDCA单药疗法无应答或者对耐受的原发性胆汁胆管炎患者，一旦获批，这将是欧洲唯一一个仅用于PBC治疗的药物。此次CHMP支持批准该药物主要是依据三个关键性的临床试验，数据显示，用药12个月后患者的碱性磷酸酶水平下降了47%，而安慰剂组仅有10%，具有统计学上的显著差异。碱性磷酸酶是PBC非常重要的分子标志物。
尽管原发性胆汁胆管炎是一种罕见病，但是这是导致欧洲——特别是女性肝移植的最常见的疾病。目前针对PBC的用药需求很大，市场也急需有效的药物，来防止PBC导致的肝硬化以及肝移植的风险。目前Intercept还在进行一项名为COBALT的IV期的验证性试验，同时还有一项针对肝损伤患者的短期临床试验，将来Intercept将向EMA提交这两项临床试验的数据，以获得上市批准。
本文小编就近期胆管炎相关研究进行汇总，希望对大家有所帮助。
急性胆管炎要求复苏、抗生素治疗和胆道减压。近期一项研究希望确定急性胆管炎患者进行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）的最佳时机。相关内容在线发表于Journal of Clinical Gastroenterology上。
研究者收集了2010年9月到2013年7月间进行ERCP治疗胆管炎的患者资料。进行ERCP的时间，定义为从出现在急诊到ERCP开始的时间。主要研究指标是住院时间。次要指标包括升压药的使用、气管插管、入住ICU和死亡。
199例胆管炎患者中，有182例（92%）成功进行ERCP。在48小时及以后进行ERCP的患者住院时间明显较长（中位数为9.1vs6.5，P = 0.004），尽管≥48小时进行ERCP的患者入ICU的频率更小 [优势比，0.3；95%可信区间（CI），0.2-0.6 ]。
多因素分析显示，ERCP每拖延一天，住院时间增加了1.44天（P＜0.001）。72小时及以上行ERCP与72小时内行ERCP在血管升压药物使用需求方面的优势比为2.6（95% CI，1.0-7.0），死亡率的优势比为3.6（95% CI，0.8-15.9）。开始进行ERCP的时间并不影响ERCP技术成功或程序上的不良事件。
研究者最后得出结论，ERCP应该在入院2天内进行。延迟48小时或更长时间与住院时间的增加有关。延迟72小时与额外的不良结局包括需要使用血管加压药的低血压相关。
最近已有文献报道了肠道菌群与一些慢性肝脏疾病之间存在密切的相关性。近日，消化病领域权威杂志Gut上发表了一篇研究文章，研究人员系统地将原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者与健康对照者的肠道菌群进行了比较分析。
研究人员首先在60例接受熊去氧胆酸（UDCA）治疗的PBC患者和80例匹配的健康对照者中进行了一项横断面研究。其次，研究人员采用一个由19名治疗的PBC患者和34名正常对照者组成的独立队列进行研究结果验证。最后，研究人员在6个月 UDCA治疗之前和之后接受分析的37例PBC患者亚组进行了一项前瞻性研究。收集参与者粪便样本，通过16S核糖体RNA基因序列分析了肠道微生物情况。
在PBC患者中个体微生物多样性显著减少（P=0.03）。研究人员发现丰度显著降低的四个菌属和丰度显著增加的8个菌属与PBC密切相关（探索和验证数据中的曲线下面积分别为0.86和0.84）。值得注意的是，6个与PBC相关的菌属的丰度在经 UDCA治疗6个月后发生了逆转。尤其是在健康对照者中很丰富的普拉细菌，而且在gp210阳性患者中进一步减少，相比于gp210阴性患者（P=0.002）。令人感兴趣的结果是细菌入侵PBC患者的上皮细胞，这一推断的途径能力增强与属于肠杆菌科的细菌丰度密切相关。
本研究为PBC患者的肠道菌群提出了一个综合的认知观点。PBC患者肠道菌群发生失调，并且可以被UDCA部分缓解。该研究表明肠道菌群是PBC的一个潜在治疗靶点和诊断的生物学标志物。
高达70％的原发性胆汁性胆管炎患者在其疾病发展过程中出现瘙痒。治疗原发性胆汁性胆管炎中的瘙痒症具有一定的挑战性，需要新的治疗方法。
熊去氧胆酸，治疗原发性胆汁性胆管炎的标准一线药物，但是其对大部分瘙痒症无效。
近期，一项发表在权威杂志LANCET上研究调查了GSK2330672，一种选择性人类回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，在治疗原发性胆汁性胆管炎与瘙痒患者中的疗效和安全性。
研究者们在英国两个医疗中心进行了2a期、双盲、随机、安慰剂对照、交叉试验。在开放安慰剂试验2周后，在交叉序列中的两个连续的14天治疗期间，以1：1的比例随机分配患者，分别接受GSK2330672或安慰剂治疗，每日两次。治疗期后接受14天单盲安慰剂随访期。主要终点是GSK2330672的安全性，使用临床和实验室参数评估，以及由胃肠道症状评定量表评定的耐受性。次要终点是使用0至10数值评定量表（NRS），原发性胆汁性胆管炎（PBC-40）瘙痒区域评分和5-D瘙痒量表测量的瘙痒评分的变化；血清总胆汁酸和7α C4，以及熊去氧胆酸及其结合物的药代动力学参数的变化。
此项研究得出结论：在具有瘙痒的原发性胆汁性胆管炎的患者中，通过使用GSK2330672进行14天的回肠胆汁酸转运蛋白抑制有良好的耐受性，没有严重的不良事件发生，并且证明了其具有减少瘙痒严重性的功效。 GSK2330672具有作为治疗原发性胆汁性胆管炎中的瘙痒的显着和新颖的潜力。腹泻是与GSK2330672治疗相关的最常见的不良事件，这可能限制此药物的长期使用。
原发性胆汁性胆管炎（PBC）常与其他自身免疫性疾病有关，但关于甲状腺疾病的影响（TD）对PBC自然史的影响，我们知之甚少。我们的目的是分析PBC和TD之间的关联。
这项研究涉及921例PBC患者，纳入时间为1975-2015年，地点为帕多瓦市（376例）、巴塞罗那（545例）平均随访126.9±91.7个月。
共150例（16.3 %）有TD，包括94例（10.2%）Hashimoto甲状腺炎，15例（1.6 %）Graves疾病，22例 (2.4%)多结节性甲状腺肿，7例 (0.8%)甲状腺癌和12例 (1.3%)其他甲状腺疾病。
帕多瓦市和巴塞罗那的不同类型的TD的患病率相似，但是除了Graves病和甲状腺癌，这在帕多瓦市组更频繁(15.7 vs. 5.0%,8.6 vs. 1.3%,P<0.05)。
总的来说，PBC患者诊断时组织学有或没有TD、肝功能代偿失调、发生肝癌或肝移植率无关。PBC患者存在TD与更低的生存率无关。
TDs与自身免疫性TD，尤其是桥本氏甲状腺炎，常合并PBC，但TD的存在并不影响肝并发症发生率或PBC的自然史。
原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者可能会因为胆汁淤积和/或炎症过程，导致大脑的变化；这种变化与疲劳和认知功能障碍的系统性症状有关。
目的：探究早期PBC是否会发生大脑变化；如果早期出现大脑变化并出现进展，那么可以解释为什么这些症状会这么难治。
方法：使用磁化传递、弥散加权成像和1H磁共振波谱分析，对13名活检证实非肝硬化PBC患者进行了疾病早期大脑变化分析；并与17名健康志愿者的结果进行了比较。
结果：与对照组相比，早期PBC组患者的大脑磁化传递率下降；对于症状更严重的患者，其丘脑、壳核、尾状核头的下降并没有更大。只有丘脑的平均表观扩散系数增加。研究者没有发现1H磁共振波谱异常。虽然所有PBC患者血清锰含量增加，但是跟成像或症状参数无关。神经影像学数据、实验室数据、症状严重程度评分或年龄之间无相关性。
结论：这是对肝硬化前患者进行了首次试验，强调了PBC患者在早期就存在大脑变化（影像学改变），并且早于之前的报道，甚至是出现严重肝损伤之前就存在。如果这种变化与症状发病机制有关，那么对二线治疗时机将会有重要影响。
原发性胆汁性胆管炎（以前称为原发性胆汁性肝硬化）尽管接受熊去氧胆酸治疗，仍可进展为肝硬化和死亡。碱性磷酸酶和胆红素的水平与肝移植或死亡的风险密切相关。奥贝胆酸，一种法尼酯X受体激动剂，在这种疾病的治疗上具有潜在的益处。
在此为期12个月的双盲安慰剂对照3期试验中，研究人员随机分配了217名对熊去氧胆酸治疗反应不足或出现副作用的患者分别接受10毫克的奥贝胆酸（10毫克组），5毫克的奥贝胆酸，如果适用调整至10毫克（5–10 mg组），或安慰剂组。主要研究终点是碱性磷酸酶的水平小于1.67倍正常范围上限，从基线减少至少15%，以及总胆红素水平正常。
最终216名患者接受随机分组，93%的患者曾接受熊去氧胆酸治疗。与安慰剂组（10%）相比，5-10毫克组（46%）和10毫克组（47%）的患者发生主要研究终点的比例较高（组间P＜0.001）。与安慰剂组患者相比，5-10毫克组和10毫克组患者碱性磷酸酶的水平显著降低（最小二乘均值分别为−113和−130 U每升，VS.−14 U每升；组间P＜0.001），总胆红素的水平也显著降低（分别为−0.02和−0.05毫克每分升[−0.3和−0.9微摩尔每升]，VS. 0.12毫克每分升[ 2微摩尔每升]；组间P＜0.001）。
治疗第12个月时，无论是治疗组还是安慰剂组，肝纤维化的无创性指标并没有显著差异。与安慰剂组相比，奥贝胆酸治疗组皮肤瘙痒更常见（5-10 mg组为56%， 10毫克组为68%，安慰剂组为38%）。5-10 mg组出现严重不良事件发生率为16%，10毫克组为11%，安慰剂组为4%。
总而言之，与安慰剂组相比，奥贝胆酸联合熊去氧胆酸或仅作为单药治疗原发性胆汁性胆管炎患者治疗12个月可使得碱性磷酸酶及总胆红素的水平显著低于基线时期。但是奥贝胆酸治疗也有更多的严重不良事件。
肠道微生物可以影响肠道、肝、胆的免疫反应。研究者比较了原发性硬化性胆管炎（PSC）和健康对照组（HC）以及没有肝脏疾病的溃疡性结肠炎患者的肠道微生物特点。
方法：研究者前瞻性地收集了543份粪便样本。经过严格的排除过程后，对细菌DNA进行16S rRNA基因测序。PSC和HC随机分到探索面板或验证板，只有两个面板均报道了显著性差异(p<0.05, QFDR<0.20)才会报道该结果，随后对所有样本和UC进行比较。
结果：PSC (N=85)与HC (N=263)相比，细菌多样性显著下降（p<0.0001），与HC(p<0.001)和UC(N=36, p<0.01)比较，总体微生物存在差异。无论有没有IBD，PSC的肠道微生物均相似。从PSC和HC分离出的12属中，PSC组有11属显著下降，不过韦荣氏球菌属增加（HC p<0.0001；UC p<0.02）。采用ROC分析，韦荣氏球菌属曲线下面积（AUC）为0.64时，可从HC中区分出PSC；PSC相关属结合的AUC为0.78。
结论：PSC患者表现出肠道微生物特点不同于HC和没有肝病的UC，但无论有没有IBD，PSC的肠道微生物均相似。与其他慢性炎症和纤维化相关的韦荣氏球菌属，在PSC中数目增加。
据国际肝脏会议上的一项新的研究显示，24-去甲熊脱氧胆酸可改善原发性硬化性胆管炎患者的血清碱性磷酸酶水平及其他胆汁淤积的状况。
该研究共纳入了159名原发性硬化性胆管炎患者，随机分到500毫克，1000毫克或1500毫克24-去甲熊脱氧胆酸 (norUDCA)治疗组，或安慰剂治疗组，每日一次给药，连续给药治疗12周。所纳入的研究对象其体内的碱性磷酸酶（ALP）水平均升高，12周治疗完成后再随访4周。该研究的设计完全不同于既往的研究设计。
25名患者从未接受过UDCA治疗，而其他患者在UDCA治疗后8周开始使用norUDCA治疗。
总的来说，治疗的耐受性良好。500毫克norUDCA治疗组患者的血清ALP降低了12.3%，1000毫克治疗组降低了17.3%，1500毫克治疗组降低了26%。而安慰剂治疗组患者的ALP则没有发生变化。500毫克治疗组共有23名患者出现了不良反应事件，与1000毫克治疗组（32%）、1500毫克治疗组（28%）以及安慰剂治疗组（28%）类似。
Trauner博士说道，大部分患者没有出现严重的不良反应事件。瘙痒的发生率也很低，且各组的发生率相似：500毫克治疗组和1000毫克治疗组各有7名患者出现瘙痒， 1500毫克治疗组有12名，安慰剂治疗组有10名。
“结果表明，与安慰剂相比，norUDCA治疗12周可显著降低患者血清ALP的水平，” Trauner博士说道， “治疗效果呈剂量依赖性，每天1500毫克norUDCA治疗的患者疗效最好。所有剂量的norUDCA治疗安全性都很好，与安慰剂治疗的安全性一样。”
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