2024 CSCO指南会 | 李曼教授：ADC药物在乳腺癌治疗中的新角色

李曼教授：

感谢主持人的提问，今年的CSCO指南更加强调精准分层治疗。在原有的激素受体阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌分子分型基础上，新增了HER2低表达型治疗分型。指南还关注了晚期乳腺癌的更新，特别强调激素受体阳性晚期乳腺癌的分层治疗。对于既往未接受内分泌治疗或TAM治疗失败的患者，指南更加强调CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）的治疗。对于使用过AI的患者出现疾病进展，更强调CDK4/6抑制剂联合氟维司群的治疗。

一级推荐中强调了CDK4/6抑制剂的重要地位，并未区分不同CDK4/6抑制剂，因为它们已有充足的循证医学证据。在后CDK4/6抑制剂时代，指南提供了明确的规定。从MAINTAIN临床研究可知，哌柏西利进展后使用瑞波西利的患者能取得较好的无进展生存期（PFS），提示在现有不同CDK4/6抑制剂上市的情况下，跨线使用CDK4/6抑制剂是后CDK4/6抑制剂时代的可选策略。

此外，PAM通路抑制剂也进行了相关尝试。mTOR抑制剂在中国上市较早，但CDK4/6抑制剂进展后的数据较少，而AKT抑制剂在这方面进行了探索。CAPItello-291临床研究结果显示，在CDK4/6抑制剂进展后再出现疾病进展的患者中，Capivasertib联合氟维司群的双重主要终点在总体人群及AKT通路改变的人群中均显示出较好的获益，因此AKT抑制剂被纳入三级推荐，成为后线治疗的可选策略。

在晚期三阴性乳腺癌治疗中，指南强调了免疫治疗的重要性。KEYNOTE-355和TORCHLIGHT临床研究奠定了免疫治疗联合化疗成为晚期三阴性乳腺癌一线治疗的金标准，并在指南中明确了免疫治疗的重要地位。对于未来治疗，指南建议应更加强调晚期三阴性乳腺癌的免疫治疗联合化疗。

过去一年中，HER2阳性乳腺癌也强调了分层分析的重要性。对于曲妥珠单抗敏感的人群，强调以曲妥珠单抗为主的双靶治疗，无论联合帕妥珠单抗还是吡咯替尼联合化疗的方案，都已从二级推荐进入一级推荐。对于曲妥珠单抗治疗失败及TKI治疗失败的人群，T-DXd的重要地位上升，已进入一级推荐。T-DM1治疗地位已从一级推荐降为二级，主要是基于DB03临床研究，显示了ADC药物在HER2阳性乳腺癌中的重要地位，从而推动了分层治疗的新进展。这也预示着未来，随着新药不断出现，将为晚期乳腺癌患者带来生的希望。

李曼教授：

随着创新药物的不断增加，尤其是在中国市场上市的数量，创新药物对指南提出了更高的要求。首先，指南受影响最大的是前沿性，因为随着创新药物的增多，循证医学证据也变得更加广泛。因此，在前沿治疗中，更加强调将具有循证医学证据的治疗方法纳入指南。

另一方面，规范治疗中也体现了创新药物的重要性。随着这些药物大型随机对照临床研究结果的公布，指南的规范性也得到了增强。正是这些随机对照临床研究，使得指南在前沿性和规范性方面得到了进一步的落实，并展现了中国的特色。

中国的创新药物持续发展，希望这些创新药物不仅为乳腺癌患者带来生的希望，同时也注重其前沿性和规范性。通过让更多患者使用规范治疗的创新药物，能够更好地服务中国患者。

李曼教授：

抗体药物偶联物（ADC）在中国和全球范围内逐渐上市。目前，乳腺癌治疗中应用的ADC药物主要有两种：针对HER2靶点的ADC药物和针对Trop2靶点的ADC药物，尤其在晚期乳腺癌治疗中发挥着重要作用。例如，T-Dxd在HER2阳性乳腺癌治疗中展现出更优的治疗效果，对于曲妥珠单抗和TKI治疗失败的患者，T-Dxd已经从二级推荐上升为一级推荐，并成为HER2阳性乳腺癌患者的一个重要治疗选择。

此外，T-Dxd在HER2低表达人群中也有良好表现。对于激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌，一线治疗中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗占据重要地位。在CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病进展的情况下，适合内分泌治疗的患者应继续选择内分泌治疗，而对于真正内分泌耐药的患者，则可以考虑化疗。对于HER2低表达的人群，随着DB04临床研究结果的公布，T-Dxd在延长无进展生存期（PFS）甚至转化为总生存期（OS）方面表现出色，这为HER2低表达人群使用T-Dxd提供了更多的信心。

对于激素受体阴性、HER2低表达的人群，尽管DB04临床研究中只有58例患者纳入，但仍然展现出较好的PFS和OS，这表明在未来的治疗中，T-Dxd可能是激素受体阴性、HER2低表达人群的一个有效尝试。

李曼教授：

抗体药物偶联物（ADC）预计将全面覆盖激素受体阳性、HER2阳性以及三阴性乳腺癌的治疗。未来，探讨新型ADC药物与内分泌治疗联合应用的可能性是值得关注的领域。去年圣安东尼奥会议上报告的IB期临床研究结果为此提供了初步的依据，我们期待未来在这一领域进行更深入的探索。

在三阴性乳腺癌的治疗中，ADC药物与免疫治疗的联合应用在BEGONIA队列期的临床研究中展现出了较高的客观缓解率，达到了近80%的水平。一线治疗中免疫治疗与ADC药物的联合使用也取得了良好的治疗效果，这表明了未来探索这一治疗策略的潜力。

对于HER2阳性的乳腺癌，ADC药物的应用正在从后线治疗向前线治疗推进。这种趋势表明ADC药物在HER2阳性乳腺癌治疗领域的重要性日益增加，未来的研究和应用将更加广泛。

著，而结直肠癌的研究进展相对较慢。尽管如此，结直肠癌在诊断领域已取得显著进步，尤其在精准医学方面。从早期基于RAS的分层治疗，发展到现在的dMMR、MSI-H和HER2等生物标志物的分层，体现了精准诊断的进步。此外，我们也开始关注基于肿瘤位置（如左半结肠和右半结肠）的精准分层。

在分子病理学领域，我们不仅要求所有结直肠癌患者进行基因检测，还希望将能够预测免疫治疗效果的生物标志物，如POLE/POLD1，纳入常规诊疗。然而，在治疗领域，结直肠癌的进展相对较慢。这主要是因为免疫治疗的红利主要集中在dMMR和MSI-H患者中，而MSI型患者在免疫治疗中的获益尚不显著。尽管如此，相关的研究和探讨仍在持续进行中。