儿茶酚胺最小化和优化灌注

儿茶酚胺能增加心输出量、提升血压，最终旨在恢复/改善组织灌注。虽然在概念上很直观，但这种方法将意味着既要实现有效的区域器官灌注，同时又要心输出量或灌注压并行增加，并且儿茶酚胺对微循环并没有负面影响。在某些情况下可考虑使用正性肌力药物，但这需要预先优化心脏前负荷。另一种方法是尽量减少血管加压药的应用，耐受低血压，并力图优先灌注，只要保持器官灌注，就可能是有效的，或将中等剂量的血管加压药与血管扩张剂联合起来，尤其是当它们主要作用于微循环时。在这篇综述中，我们将讨论使用儿茶酚胺和替代药物改善感染性休克组织灌注的利与弊。

无论什么原因的休克，其特征均为组织低灌注、细胞和代谢异常。休克复苏的基础是通过恢复重要器官的灌注压来改善组织灌注，确保足够的心输出量，并且如果可能的话，改善微血管病变。可以考虑的几种干预措施包括液体治疗、血管加压药和正性肌力药物。每一种干预措施均有不良影响。液体正平衡与死亡风险增加相关。有趣的是，这项研究报道，液体正平衡主要是由于液体出量少（主要是利尿），而给予患者的液体量在幸存者和非幸存者之间并没有差异。因此，不能将疾病的严重程度与液体直接的不良影响区别开来。然而，避免给予过多的液体听起来是合理的。作为液体的替代物，血管活性药物浮出水面。在某些情况下，血管加压药物和儿茶酚胺类正性肌力药物是抢救生命时重要的干预措施，但这些药物也与严重的不良事件有关。心动过速、心律失常、代谢、产热和免疫功能，这些是最容易受到影响的，但也可发生其他不良反应。此外，儿茶酚胺类血管加压药可能与过度的血管收缩导致的组织灌注受损有关，即使灌注压已恢复也是如此。然而，非肾上腺素能血管加压药也伴有一些不良反应，从肾上腺素能转换为非肾上腺素类血管加压药并不总是最理想的。类似的，非儿茶酚胺类正性肌力药也可能与心动过速、手指坏死或内脏缺血等不良反应有关。因此，管理重症患者的挑战是在液体、肾上腺素能和非肾上腺素能血管加压药、和正性肌力药物之间找到合适的平衡。在本文中，我们将关注感染性休克，并讨论优化组织灌注和儿茶酚胺药物使用的不同可能性。

一些试验表明，低血压的严重程度和持续时间与不良结果有关。低血压晚期应用血管加压药似乎与死亡风险增加有关，因此，毫不拖延地应用血管加压药似乎是合理的。

液体治疗可以增加灌注压，但这种效应往往是间接性的，因为其是通过增加心输出量而介导的，并且要求血管张力不要太低（图1）。动脉弹性的测量（定义为一个呼吸周期内动脉压力变化除以每搏量的变化）已被证实可以预测对液体的压力反应，但这些测量在临床实践中很难施行。理想情况下，应获得独立于动脉波形的心输出量的逐次测量，以防止使用动脉迹线数据的数学耦合来导出脉压和每搏输出量。由于这些方法的限制，这个规则并不常规地在床边使用，并且在实践中，大多数医生执行液体负荷来评估灌注压力是否会随着液体的治疗而增加。人们也可以使用舒张压作为血管张力变化的见证。当舒张压低时，特别是心率正常或心动过速的患者，表明血管张力低下，在这些情况下，单独给予液体通常不足以增加灌注压。

因此在许多患者中，为达此目的而需要使用血管加压药。

血管加压药能改善组织灌注吗？增加灌注压不等于增加组织的灌注。首先，一旦达到自动调节阈值，进一步增加灌注压力并不会增加器官的灌注。其次，血管收缩剂可以收缩小动脉，从而减少微血管灌注。健康的状况下，去甲肾上腺素和血管加压素均可减少微血管灌注。因此，改善组织灌注而提升灌注压的最终结果可能取决于对器官血流的潜在益处与对微血管灌注的负面影响之间的平衡。但诸如缺乏液体复苏或腹内压增加可能作为混杂因素而起作用，因此实验证据提供了相互矛盾的结果。评估重症患者组织灌注的影响并不是件容易的事情，因为它需要在纠正低血压之前进行先期测量。在严重低血压的感染性休克患者中应用去甲肾上腺素与增加心输出量相关。一些可能涉及的机制，包括增加心肌收缩性力、增加心脏前负荷，及增加冠状动脉的灌注。血压和心输出量的增加与血乳酸的降低相关。在14名感染性休克患者应用去甲肾上腺素纠正严重低血压，致平均动脉压（MAP）从51±3 mmHg增加到79±7 mmHg，这些患者中有12名患者尿量恢复，且肌酐清除率增加。即使证据仍然有限，但这些结果表明去甲肾上腺素可通过纠正低血压状态，改善组织灌注。然而，这些试验大多数评估了血管加压药物的短期效果，而这其中一些有益效果可能随着时间而消失。除此之外，最佳灌注压可能因患者的不同而有所差异。

抢救阶段旨在恢复最小的组织灌注压，之后应考虑优化心输出量以改善组织灌注。有趣的是，心输出量本身并不是目标。实际上，很难确定心输出量的理想值是多少，因为心输出量是根据代谢需要而变动的。因此，其目标不是提供既定的心输出量，而最好的目标是给予合适的心输出量。根据ScvO2可判断心输出量不足，意味着组织低灌注。而增加心输出量需要多步骤方法（图2）。

第一步是针对容量有反应性的患者，优化其前负荷。尤其应注意的是，对容量无反应性的患者，给予过多的液体负荷，与不良预后相关。因此，在液体治疗前识别什么样的患者对容量有反应性，听起来似乎更合理。如果适用，可使用容量反应性的动态指标，识别有反应性者。液体也能改善组织灌注吗？很明显，增加心输出量和改善组织灌注有可能是脱节的。在脓毒症，只有在最初24小时液体可改善微血管灌注，而48小时后则没有此作用。有部分患者，首次输注液体可达到提高心输出量、改善微血管灌注的目的，当第二次输注液体时，即使心输出量也是进一步增加的，但并未能改善微血管灌注。因此，在脓毒症早期液体可改善微血管灌注，但改善微血管灌注所需的最佳液体容量仍然是不能确定的。

第二步是，当心肌收缩力受损，导致心输出量不足、组织灌注受损时，需考虑应用正性肌力药物。使用肾上腺素可增加心输出量，最终恢复/改善组织灌注。虽然概念上很直观，但这意味着要满足几个先决条件。首先，意味着区域性器官灌注改善的同时会增加心输出量。在感染性休克患者，多巴酚丁胺可增加心输出量，其与增加肝脏等内脏或脑灌注是相关的。多巴酚丁胺对其他方面的影响研究仍然很少。

重要的是，正性肌力药物的使用需要先期优化心脏前负荷。

最后一步要考虑的是优化心脏的后负荷。虽然一方面为了提高灌注压可以考虑增加MAP，但MAP的增加也会增加左室的后负荷，后者可能损害心脏功能，影响心输出量，特别是与脓毒症相关的心肌病患者。

复苏的目标包括灌注压力和组织灌注不足的各项指标。

最佳血压目标是什么？Varpula等在111名感染性休克患者中首次证实了MAP低于65mmHg所持续的时间与不良结局相关。不仅有几项试验证实了这一发现，而且进一步将其扩展为低于65mmHg 的MAP水平与其更差的结局相关。有趣的是，当低于65mmHg 的MAP水平与65mmHg的阈值相比较，持续时间越短死亡率却增加了。相反，死亡率与MAP 低于80-85 mmHg（但高于65 mmHg）的持续时间是无关的。总之，观察性研究表明MAP阈值维持在65mmHg左右适用于大多数患者。

但是，最佳MAP水平应该个体化。在一系列没有低灌注临床症状的脓毒症患者中，MAP在55-65 mmHg也可接受。在一项评估MAP阈值 65-70 mmHg和80-85 mmHg的干预性试验中，并没有发现生存率不同。对于低灌注亚组的患者，较高的MAP目标与急性肾损伤的减少相关。但是，也存在着心律失常事件的显著增加和急性心肌梗死增加的趋势。这个试验存在两个重要的局限因素。首先，低水平组的MAP比预定的目标值要高，所以MAP 65mmHg的安全性并没有被真实评估。其次，这个试验将患者分到一组或另一组时并没有考虑到对治疗的反应。有趣的是，在几个小型干预性试验中，不同MAP目标对各种组织低灌注指标和器官功能有不同的治疗效果。所以，拯救脓毒症运动指南对于初始MAP 65 mmHg的建议依然有效。对于特定患者，更高的MAP也可以考虑，但是提高MAP 到65 mmHg以上的效果需要认真评估。如果患者对这种MAP目标值没有反应，则需要考虑降回至较低的MAP水平。

 组织灌注指标包括心输出量、SvO2和ScvO2、动静脉血CO2分压差（PvaCO2）、皮肤花斑、毛细血管再灌注时间、血乳酸水平和肌酐清除率。虽然心输出量是组织灌注的一项重要决定因素，但值得注意的是并没有从文献中获得特别的目标值评价。然而，确保提高心输出量的干预性措施能有效提高心输出量是很重要的，以降低液体管理和正性肌力药物过量或不足的风险。

观察性研究显示SvO2低于70%的持续时间与死亡风险增加相关。复苏的ScvO2目标与不同结局相关。尽管Rivers的试验显示出一些基于ScvO2早期目标导向治疗的益处，这些结果并未得到随后试验的证实。需注意的是，ScvO2在后面的试验中已经达到基线目标值，因此目标导向治疗的效果并未能被很好地评估。另一方面，低ScvO2的持续存在与不良结局是相关的。因此，即使目标导向治疗的效果受到质疑，但ScvO2在解释血流动力学数据，特别是心输出量是否足够方面仍然是有用的。PvaCO2对识别组织灌注受损患者也是有帮助的，尤其当ScvO2接近正常范围时。尽管PvaCO2具有很强的预测价值，但它作为指导复苏的作用还未得到大规模随机试验所证实。然而，它可以提供很多重要的不可忽略的附加信息。组织灌注的临床指标例如皮肤花斑，皮温或毛细血管再充盈时间也能提供重要信息，但是在目前阶段，还不能作为治疗目标来进行检测。乳酸是反映氧需求和实际氧消耗平衡的一项非常好的指标，而后者是受组织灌注影响的。虽然血乳酸水平升高一直与死亡率升高相关，但缺氧的原因尚不能确定。通过反复测量乳酸和丙酮酸，显示出乳酸升高在休克初始的数小时大多是因为缺氧，但是因缺氧表现为高乳酸血症的患者比例随时间是减少的，因此大多24小时内的高乳酸血症并不是因为缺氧。在一项以乳酸每2小时下降20%持续8小时为目标的试验中，医院死亡率是显著下降的。但是，乳酸下降可能是缓慢的，尤其在肝功能受损的患者。这样听起来以乳酸下降为目标是合理的，但是还应该与其他组织灌注不足指标相结合。所以，很多指标可用于评估组织低灌注，但似乎并没有哪项优于其他，对于大多数指标很难有一个预测目标值。因此，通过应用多重指标（例如ScvO2+ PvaCO2+乳酸+皮肤灌注）来指导复苏是明智的，但必须承认一些指标并不能快速改善。

尽管很有前途，但是微循环评估还不是我们临床配备的一部分。一些试验表明，微循环是变化的，尤其在脓毒症，变化的严重程度与不良结局是相关的。因为微血管灌注的变化不能通过全身血流动力学所预测，所以评估微循环听起来就显得很有意义了。当前使用的主要限制因素是缺乏针对微循环治疗的干预，而且很难在这种特定条件下，很难将手持显微镜应用于舌下区域。有趣的是，PvaCO2似乎是微血管灌注检测很好的替代手段，至少可能解决这些限制中的某一项。

最后，应该依据时间考虑不同的阈值。对于休克患者的治疗应该分为四个阶段：抢救期，优化期，稳定期和撤退期。治疗和干预的目标应该根据不同阶段进行调整（图2）。

什么药？

为增加灌注压，应用去甲肾上腺素可带来不同的效果。应用去甲肾上腺素纠正严重低血压可改善器官功能；但是增加MAP从65到75或85mmHg可产生不同的效应。其次，更重要的是，意味着儿茶酚胺对微循环并没有负面影响。虽然毛细血管没有肾上腺素能受体，但α、β肾上腺素能受体却存在于阻力小动脉及毛细血管网入口处。使用β-肾上腺素能化合物通常伴随着毛细血管灌注的改善。另一方面，α-肾上腺素能药物的应用可能与微血管灌注的降低相关。α-肾上腺素能药物的应用对组织灌注的影响可反映增加整个器官血流量和减少微血管灌注之间的平衡。

有趣的是，肾上腺素与去甲肾上腺素比较，可致内脏器官灌注受损。心源性休克患者，肾上腺素同样也可发生内脏器官灌注受损。更重要的是，肾上腺素可增加难治性休克的发生率、增加死亡率。即使去甲肾上腺素和多巴胺的区域效应不同，但多巴胺可增加副作用，并增加死亡风险。因此，去甲肾上腺素被认为是一线血管加压药。

从理论上讲，可能对非肾上腺素能血管加压药物感兴趣。重要的是，后叶加压素（抗利尿激素）衍生物以及血管紧张素的作用与去甲肾上腺素相似。事实上，尽管这三种药物都可激活血管平滑肌细胞表面的不同受体，但在下游通路中G蛋白、磷脂酶C、蛋白激酶C的作用机制是相似的，都可通过调动肌浆网和开放电压钙通道来增加细胞内的钙水平。这些药物之间的区别更多地取决于受体的密度和灵敏度，而非药物本身的属性。在常规剂量下，去甲肾上腺素和后叶加压素的作用是不同的；但在大剂量应用时，后叶加压素的衍生物可能导致肢端坏死和内脏低灌注。血管紧张素的应用可能与急性肾损伤患者更少的肾脏支持需求相关。但这些效果是在一个很小的患者亚组中被发现的，还需要大规模试验的证实。

另一种替代方法是尽量减少血管加压药的暴露，容忍低血压状态和尝试优先灌注，但要有效确保器官灌注。或者，为了保证器官灌注，可以考虑将适量的血管加压药与血管舒张药相结合以改善微血管灌注。前文提及，硝酸甘油在8名感染性休克患者中显示出可改善微血管灌注。但是，为了将低血压的风险降至最低，应用硝酸甘油的同时要补充液体，所以不能除外这种补液的措施是否对改善微循环灌注起到一定的作用。一项随机试验并没有证实硝酸甘油对经历液体复苏的感染性休克患者的微循环有任何作用。这可能反映了硝酸甘油作用的非选择性。很多选择性的血管舒张药物，可优先作用于非灌注血管，在这种试验条件下已显示出很好的效果，但仍缺乏临床证据。

为提高心输出量，多巴酚丁胺是一种药物选择。它半衰期短，常规剂量下副作用最小。在感染性休克患者，多巴酚丁胺可以提高氧输送，对MAP影响最小。在大多数情况下，心输出量的增加与每搏量增加更加相关。然而另一项试验显示，在一些情况下，相对于每搏量的增加，心输出量的增加与心率增加更相关。另外应注意，当应用大剂量β-肾上腺素能药物时，大多能观察到对代谢的影响。因此，应该使用想要达到血流动力学效果的最小剂量，并尽可能快地停用。去甲肾上腺素替代药物包括磷酸二酯酶抑制剂和左西孟旦。磷酸二酯酶抑制剂，像依诺昔酮和米力农，特点是半衰期长，其血管舒张作用与正性肌力有关。经常可以遇到低血压，因此常常会限制/遏制在感染性休克中应用这些药物。左西孟旦，是一种钙增敏剂，也是一种很好的选择。不幸的是，它还与血管舒张效应有关，通常具备很长时间的半衰期。后者使此种药物在脓毒症患者的治疗中并不是最佳选择，因为它的作用（正性肌力作用和副作用）可能持续5-7天。需要注意的是，感染性休克并不需要延迟作用，因为心肌抑制通常在数天内缓解，因此影响肌肉收缩的刺激会消失。在一项小规模试验中，左西孟旦对增加心输出量和改善胃灌注是有效的。尽管对血压影响有限，接受左西孟旦的患者输入液体的量也更多。在一项随机试验中，左西孟旦对预防新发器官功能障碍是无效的。可惜此试验中左西孟旦的应用指征在血流动力学终点（没有心输出量测量，没有心功能评估）时并不符合。实际上，至于其他正性肌力药物，左西孟旦只在因与心肌收缩力变化导致心输出量不足相关的组织低灌注患者中应用。因此，左西孟旦是否能改善心输出量不足的感染性休克患者的组织灌注的说法并未得到验证。

因此，多巴酚丁胺仍然是脓毒症患者首选的正性肌力药物，尽管其他正性肌力药物在某些情况下可能成为令人关注的替代选择。

休克血流动力学复苏的主要目标是改善组织灌注和氧合。因为这些并不能在床旁通过临床实践直接评估，医师只能选择替代指标，例如灌注压、心输出量、SvO2、ScvO2、 PvaCO2、心输出量、尿量、乳酸和皮肤花斑。其中任何一个都不是最理想的，因为没有任何一个单一的目标值可适用于所有患者，感染性休克患者的管理应综合考虑几个组织低灌注的指标，施行个体化管理。

尽管儿茶酚胺经常被用来升高血压和提高心排量，但有些副作用可能与死亡风险增加相关，尤其是在大剂量使用时。因此，这些药物应该机智地使用。通过优化液体复苏，应用最小剂量的血管活性药物，如有可能可考虑其他药物选择，也要考虑治疗的反应。