ASCO 2014：类美坦素偶联物靶向治疗结肠癌的临床前评价
2014-05-31 悄悄 译 医学论坛网
摘要号：#3048 作者：Feng Liang，德克萨斯理工大学生命科学中心药学；姚航平，浙江大学医学部 标题：抗酪氨酸激酶受体RON的抗体药物——类美坦素偶联物 (anti-RON ADC)靶向治疗结肠癌的临床前评价 背景：受体酪氨酸激酶RON是影响肿瘤发生的关键，经证实也是靶向药物治疗的关键靶点。本文中我们报道了抗RON抗体的mAbZt/g4-maytan
作者：Feng Liang，德克萨斯理工大学生命科学中心药学；姚航平，浙江大学医学部
标题：抗酪氨酸激酶受体RON的抗体药物——类美坦素偶联物 (anti-RON ADC)靶向治疗结肠癌的临床前评价
背景：受体酪氨酸激酶RON是影响肿瘤发生的关键，经证实也是靶向药物治疗的关键靶点。本文中我们报道了抗RON抗体的mAbZt/g4-maytansinoid conjugates (Zt/g4-DM1)在小鼠异种移植肿瘤模型中所显示的可增强对抗结肠癌肿瘤细胞的细胞毒性的治疗效果。
方法：Zt/g4 (IgG1a/κ)可作为药物载体用于诱导结肠癌肿瘤细胞中RON的细胞吞噬作用。Zt/g4通过硫醚键与DM1偶联，所形成具有药物抗体比率为1：4的抗体-药物偶联Zt/g4-DM1。结肠癌肿瘤细胞 HCT116, HT29和SW620 cells将作为模型用于体内和体外的研究。
结果：Zt/g4-DM1具有加速RON内化的内在活性。在G2/M期，针对载荷递送诱导细胞周期停滞，降低细胞活性在50%抑制浓度为~1.2 μg/ml，这将在72小时的周期内导致细胞大量死亡。Zt/g4-DM1的细胞毒性在以最小RON表达的癌细胞中可忽略不计。在小鼠结肠癌肿瘤细胞的异种移植模型中显示Zt/g4-DM1可延缓HT29所介导的肿瘤细胞的生长已在无胸腺的裸鼠中得到有效证实。在一个使用1, 3, 7, 10, 和 15 mg/kg Zt/g4-DM1的4 天 x 5 的周期中，我们观察到当Zt/g4-DM1以7mg/kg使用时发生了显著的肿瘤抑制（>70%的肿瘤生长延迟），更有意义的是，当Zt/g4-DM1以10mg/kg或15mg/kg使用时，有超过95%的肿瘤生长被抑制。在最后一次治疗后继续观察，可发现Zt/g4-DM1抑制肿瘤无再生长迹象的时间可持续20天。Zt/g4-DM1在体外研究中性质稳定，在体内研究中发现当Zt/g4-DM1剂量在40mg/kg以下时具有最小毒性效应。目前对Zt/g4已进行测序，并建立了在两个重链和轻链可变区的抗原结合结构域的三维模型，基于人源化的潜在临床试验也在进行。
结论：Zt/g4-DM1在小鼠异种移植肿瘤模型中有效抑制结肠癌肿瘤细胞，是一种高度有效的生物治疗药物。Zt/g4-DM1的发展对于存在RON表达异常的多种肿瘤的潜在临床试验开启了一个新的途径。
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