收藏，EGFR基因20外显子插入突变的靶向药莫博赛替尼耐药机制、后续用药组合

对于EGFR基因阳性突变的非小细胞肺癌，如果是L858R或19号外显子非移码缺失突变，则比较常见的治疗组合是第一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼或第三代靶向药奥希替尼等等。但是大概有9%到12%的EGFR突变是20外显子插入突变，这部分突变的患者使用传统的EGFR靶向药往往没什么效果。最近美国FDA批准了一种新型的靶向药Mobocertinib（TAK-788，莫博赛替尼），联合具有免疫细胞导向活性的EGFR-MET双特异性抗体阿米万单抗（Amivantamab）来治疗EGFR基因20外显子插入突变的肺癌患者。此外其他几种靶向药也在积极的临床试验中。

本文参考文献刊例

今天癌度给大家报道的是一个发布在JTO杂志的研究，研究者在动物模型试验比较了几种靶向药对EGFR基因20插入突变的疗效，以及耐药之后出现的突变是什么？对于这些二次耐药突变有什么其他的药物组合会管用。这篇文章是给到以及在使用莫博赛替尼等药物治疗的患者参考，由于只是动物学试验，因此相关内容仅供参考，不作为临床治疗指导原则。

一、EGFR基因20外显子插入突变对那些药物敏感

首先跟大家说明的是，EGFR基因20外显子插入突变是一组突变，而不是一个突变。也就是说同样都是20插入突变，不同的患者可能突变的位点不同，因此对药物的治疗应答也是存在差异的。研究者使用癌症细胞生长的抑制来测量厄洛替尼、阿法替尼、poziotinib（泼齐替尼）、Mobocertinib（莫博赛替尼）、Zipalertinib（齐帕勒替尼）、Sunvozertinib （舒沃替尼）、奥希替尼和布格替尼的抑制活性。

莫博赛替尼和各种靶向药对EGFR基因20插入的效果

如上面的图示，针对EGFR基因20外显子不同的插入突变，不同的靶向药治疗效果是不同的。绿色表示所需要的药物浓度很低就能抑制癌细胞的增殖，表示药物对对应的EGFR基因20插入位点有好的效果，如果是红色表示需要抑制同样的突变需要的药物浓度很高，但是不可能使用那么高的药物浓度来做治疗，也就是那种突变位点使用靶向药是没有什么意义的。这里我们也可以对应相应的突变位点来找相应的靶向药。如果是一个A763_Y764insFQEA，如果使用目前国内已经上市且很便宜的第二代靶向药阿法替尼就可以有好的抑制效果，那为何还需要花大钱去买莫博赛替尼呢？

当然研究者能给到我们更多的信息，那就是对于insFQEA 和 insSVD突变，使用莫博赛替尼的获得性耐药突变都是C797S，然而，对于其他 EGFR基因20插入突变（insASV、insNPH 和 insH），T790M 或 C797S 二次突变导致了对莫博赛替尼的获得性耐药。

EGFR 基因20插入突变的耐药和药物敏感措施

如果是出现了对莫博赛替尼的耐药后，要根据具体的耐药突变来看看用什么药物组合，比如对于T790M和C797S同时出现的情况，使用舒沃替尼情况比较好（绿色方框）。但如果A763_Y764insFQEA突变且仅仅出现了C797S突变，那其实用第一代靶向药厄洛替尼就很不错。其他的药物即便是贵很多也没好的效果。总之上面的这个图示可以给到病友一些参考信息。

二、讨论和启发

这里需要说明一下上面的研究是体外试验，还没有上升到动物学试验、人体临床试验。但是上面的信息依然对我们是有参考价值的。而且对很多患者来说，其实也不一定等到上面的研究信息都完成人体临床试验（估计几年都搞不完，还需要有研究者有兴趣聚集不同制药公司的靶向药开展这种人体临床试验，难度很大）。

但尽管只是体外的细胞学试验，但是里面的信息可以为大家所用。因为如果您一直使用一款靶向药。肿瘤标志物一直上升且体感不好，影像学检查病灶已经变大病情进展。对应最近的基因检测发现突变基因和耐药基因，结合您使用的靶向药，都是一排的红色方框，那我们还有必要继续坚持吗？而是应该要考虑尽量在身体比较好的时候去做化疗和免疫治疗。

参考文献：

Hamada A, Suda K, et al., Secondary mutations of the EGFR gene that confer resistance to mobocertinib in EGFR exon 20 insertion, Journal of Thoracic Oncology (2023)