Nat Commun 陆军军医大学基础医学院曾文教授团队创制血管样诊疗一体再生缝线

心肌梗死(MI)时，缺血区域的微循环障碍会导致组织坏死和纤维组织形成，从而引起恶性心律失常和心肌重塑，影响心肌功能，降低患者的生活质量。心肌梗死等心脏恶性事件发生后，对及时诊断、精确修复和跟踪监测的一体化策略有着迫切的临床需求，但至今仍缺乏有效手段。

2024年1月29日，陆军军医大学曾文教授/加拿大曼尼托巴大学邢孟秋教授团队在Nature Communications发表了题为“Two way workable microchanneled hydrogel suture to diagnose, treat and monitor the infarcted heart”的研究论文，报道了一种具有双向信号通信、按需泵送药物和心脏修复功能的微通道水凝胶缝合线。在心肌梗死后，该水凝胶缝合线通过移动设备监测异常心电图，并可通过水凝胶缝合线的微通道按需触发一氧化氮，从而抑制炎症，促进微血管重塑，并在大鼠和小猪中分别提高左心室射血分数超过60%和50%。

本研究通过OH-离子的碱性攻击使聚乙烯醇羟基去质子化。随后，O-基团和游离Na+之间的复合物可促进聚乙烯醇(PVA)链的伸展和排列，并形成结晶域。一旦与水接触，氢键就会取代PVA链的复合物，从而形成晶域。微晶的形成和氢键会排出水分子，从而形成低膨胀、高强度的水凝胶。通过在PVA溶液中均匀分布10%的聚吡咯，水凝胶缝合线被赋予了导电性，因此本研究将PVA-水凝胶缝合线命名为初级缝合线(PRIS)，将Ppy-PVA-水凝胶缝合线命名为诊断-治疗-监测缝合线(DTMS)。DTMS的微通道具有双向工作能力，可将药物输送到甚至深层组织，并将信号从组织远程输出到外部移动设备(图1a)。水凝胶缝合线的生产过程非常简单(图1b)。DTMS和PRIS具有相同的水凝胶和缝合线特性(图1c)。扫描电镜显示，PVA水凝胶缝合线(PRIS)外观光滑、紧密，具有中空微通道结构(图1d)。由于添加了聚吡咯，DTMS显示出轻微的粗糙度。只需在生产过程中调整模具，就可获得多尺度水凝胶缝合线，例如，其尺寸(外径，OD)可从80μm到1.5mm甚至更大(图1e)。

图1. DTMS的概念设计、制备和物理表征

聚吡咯(PPy)使DTMS具有出色的导电性(电导率≈1.47 S/cm)，DTMS可用于缝合或信号传导。对于正常和病理情况下的多种类型组织和复杂器官，DTMS可用于组织吻合和捕捉组织生物信号。吻合组织中外露的导电缝线可将电信号传输到设备上，而绝缘的PVA外膜和相对固定的位置可使DTMS免受组织和环境的电磁干扰。对于大鼠骨骼肌，生物电信号蓝牙模块记录了正常肌肉运动和软瘫状态下的肌电图(图2d)。当DTMS应用于结肠吻合处时，它检测到了肠蠕动和肠麻痹的电生理波形(图2c)。大鼠心脏正常心肌的心电图信号也被监测到(图2e)。与大鼠腹主动脉吻合后，DTMS捕捉到了血管波动的电信号，血栓闭塞后电信号消失(图2f)。DTMS和生物电信号蓝牙模块可以远程记录人体运动和姿势变化产生的肌电图(EMG)(图2g)。作为导电弹性体，电阻式应变传感可反映水凝胶缝合线的拉伸-压缩运动状态。DTMS可以在单轴拉伸测试中检测到正确的波形。此外，DTMS还可用于感知人体运动。例如，水凝胶缝合线可感知身体关节的固化和语音识别(图2i-l)。值得注意的是，通过与心脏相连的另一个DTMS输送药物并不会导致感觉漂移，心脏和肌肉本身的活动也不会对心电图信号的监测产生明显影响。本研究开发的缝合线还具有通过微创手术与宿主整合的潜力(图2h)。

图2. DTMS的多物理函数

为了评估DTMS的诊断-治疗-监测效果，本研究选择了急性心肌梗死模型(图3a)。在对DTMS的生物安全性和能力进行评估后，将水凝胶缝合线连续缝合在急性心肌梗死模型上，然后将水凝胶缝合线连续缝合到梗死的心肌表面。在确定一氧化氮(NO)供体药物--N-乙酰基-3-亚硝基硫缬氨酸(SNAP)在活性氧环境中不会造成进一步氧化损伤后，SNAP被预装到体表的微型泵中，并通过本研究的微通道缝合线输送到心肌缺血缺氧治疗中。第30天，使用电生理工作站测量各组大鼠的体表心电信号，这是临床上最常用的心脏测试(图3b)。而与蓝牙模块连接的DTMS仍然可以感知大鼠的心电信号。手机上显示的心电图显示MI组的S-T明显升高。其趋势与电生理工作站采集的体表心电图相同，显示了两种方法的一致性。缝合线具有持续监测疾病状态和预后的临床潜力(图3c-d)。显微CT和实时荧光成像显示，DTMS通过微流控缝合线有效地将药物送入心肌。本研究的水凝胶缝合线可持续释放BSA-DIR至少15天(图3e-g)。

图3. DTMS监测和干预心肌梗死(MI)

然后，本研究通过超声心动图研究了DTMS对改善心梗后心肌的治疗效果(图4a)。与心肌梗死组相比，S-DTMS组(DTMS+SNAP治疗)的存活率高出50%(图4b)。1个月后，超声心动图结果显示，S-DTMS组大鼠的左心室功能得到挽救。S-DTMS组大鼠的左心室舒张功能障碍(LVDd)和左心室收缩功能障碍(LVDs)得到了明显的缓解(图4c-d)。DTMS组(单次DTMS治疗)和SNAP组(单次SNAP治疗)的左心射血分数(LVEF)随着时间的推移呈缓慢下降趋势(LVEF：52.24 ± 7.40%)，而MI组的左心射血分数(LVEF：32.19 ± 5.82%)更低。然而，S-DTMS组随着时间的推移逐渐恢复(LVEF：61.19 ± 6.30%)。从长期来看，与心肌缺血组相比，S-DTMS组大鼠的左心室功能没有进一步恶化。与心肌梗死组(LVDD：16.8 ± 2.21 mm，LVDS：5.49 ± 0.58 mm)相比，S-DTMS组大鼠在第60天至第90天的LVDD和LVDS (LVDD：7.59 ± 0.79 mm，LVDS：3.22 ± 0.48 mm)明显减少。正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)对心肌细胞活力的评估显示，与MI组相比，DTMS组(1.1倍)和S-DTMS组(1.5倍)的标准化摄取值(SUV)更高，表明更多的心肌细胞得到了挽救(图4g-h)。接下来，本研究评估了DTMS对LV重塑的影响。大体图像、H&E染色和 Masson染色均显示，S-DTMS组的纤维化面积最小(比MI组小50%)，左心室厚度较厚(是MI组的2.7倍)(图4f、i、j)。同时，H&E染色和平滑肌也显示SNAP组保留了功能性心肌细胞(图4f)。与心肌梗死组相比，接受本研究的缝合线治疗组减少了心肌梗死后期的异常运动等恶性并发症，有效挽救了濒死的心肌细胞，改善了左心室重塑，并改善了心功能的下降。

图4. DTMS改善心肌梗死后大鼠心室的正重塑

总而言之，本研究报告了一种用于心脏修复的微通道水凝胶缝合线。水凝胶缝合线的弹性、低摩擦力和刚度确保它能保持良好的机械性能，以适应伤口水肿的张力，并在水肿消退后恢复原来的张力。适度的弹性避免了缝合造成组织缺血和坏死的潜在风险。同时，水凝胶缝合线的微流通道还提供了双向的药物输送和体液信号获取途径。通过轻松调整水凝胶缝合线的成分，水凝胶还被赋予了其他功能，如光热效应和力发光。因此，虽然带有微流道的DTMS具有毛细现象，但DTMS的光热效应提供了一种基于物理方法广泛杀灭病原体的方法，避免了DTMS允许液体流经组织屏障而造成感染的潜在风险。力诱导发光水凝胶缝合线可将应力刺激转化为光信号，可用作潜在的新型传感器来检测生命信号，如运动、呼吸和脉搏。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-45144-y