盘点：近期卵巢癌重大研究成果汇总
2016-12-18 MedSci MedSci原创
【盘点】近期卵巢癌重大研究成果汇总众所周知，卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。这里小M盘点了与卵巢癌相关的重要研究进展与大家分享。【1】Cell：揭示糖尿病药物二甲双胍抗癌作用机制相当多的证据已表明50多年来用于治疗2型糖尿病的药物二甲双胍也能够阻止或延缓某些癌症的生长；但
众所周知，卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。这里小M盘点了与卵巢癌相关的重要研究进展与大家分享。
相当多的证据已表明50多年来用于治疗2型糖尿病的药物二甲双胍也能够阻止或延缓某些癌症的生长；但是它的抗癌效果背后的机制是未知的。如今，在一项新的研究中，美国麻省总医院（MGH）的研究人员鉴定出一种途径似乎是二甲双胍能够阻断人癌细胞生长和延长秀丽隐杆线虫寿命的基础，这提示着这种基因途径在多种有机体中发挥着重要作用。相关研究结果发表在2016年12月15日那期Cell期刊上，论文标题为“An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer”。
论文通信作者、麻省总医院人类遗传研究中心Alexander Soukas博士说，“我们发现二甲双胍降低分子进出细胞核---细胞的‘信息中心’。下降的细胞核转运会转化为这种药物阻断癌症生长的能力，而且显著地，也是二甲双胍能够延长寿命的原因。通过揭示二甲双胍促进健康的效果，这些结果提供我们能够思考治疗癌症和增加健康老化的潜在新方法。”
二甲双胍降低2型糖尿病患者体内血糖水平的能力似乎起因于这种药物对肝脏的影响---降低这种器官产生释放到血液中的葡萄糖的能力。已有证据支持这一观点：这是二甲双胍能够阻断线粒体的结果。Soukas解释道，尽管这种解释似乎是相当简单的，但是近期更多的信息提示着这种机制是更加复杂的。（文章详见--Cell：揭示糖尿病药物二甲双胍抗癌作用机制）
【2】首个多中心中国卵巢癌患者BRCA胚系突变流行病学研究
此项多中心研究共入组826例卵巢癌患者，患者涉及中国5个不同区域（华东、华北、华中、华南、华西），具有一定的区域代表性，采集患者的血液样本，通过二代测序（NGS）技术分析检测患者的BRCA突变情况，检测区域包括BRCA整个外显子编码区及外显子与内含子交界区（+/-20个碱基对），所有的点突变及小片段插入缺失均通过SangerDNA样本的测序确认，定量PCR确认大片段重排。基因测序及后续的数据解读由深圳华大基因完成。
患者的临床特征信息包括：年龄、家族史、既往治疗、临床诊断、病理诊断、肿瘤分期（FIGO）、肿瘤分级、CA125及随访数据。分析BRCA胚系突变与患者特征的相关性。
研究发现在总的入组人群的BRCA胚系突变的发生率为28.5%，其中BRCA1突变率20.8%，BRCA2突变率7.6%。此外检测发现以往未报到的27个BRCA1突变和17个BRCA2突变。BRCA突变与临床特征的相关性分析发现，家族史(p<0.001)及肿瘤分期(p<0.02)与BRCA胚系突变存在明确的相关性，但需要注意的是在无家族史的患者人群，仍然存在22.9%的BRCA突变率，提示无家族史患者人群的BRCA检测应该引起临床的重视。年轻患者、高级别浆液性卵巢癌、铂敏感性及后线化疗患者的BRCA突变率高于其他类型患者，但无统计学差异，提示根据年龄、病理类型等因素，可能遗漏部分BRCA突变患者。
本项研究是首个针对中国人群的BRCA突变率及突变特点的大数据研究，基于研究的发现：
1．以往的观念认为，亚洲人群的BRCA突变率低于欧美人群，此项研究发现中国人群的BRCA突变率为28.5%，接近以往报道数据的最高值，提示中国人群可能为BRCA突变的高发人群，因此有必要将卵巢癌的BRCA检测设为临床的常规检测项目；
2．家族史是BRCA突变的提示因素，但需要注意的是，无家族史的患者人群仍然存在22.9%的BRCA突变率，除肿瘤分期，其他临床特点与患者BRCA突变状态均无明确相关性，由于BRCA突变患者的预后较好，且对于铂类及PARPi的高敏感性，因此建议所有的卵巢癌患者在确诊后均应该进行BRCA检测，以指导后续的治疗；
3．研究发现以往未报到的27个BRCA1突变和17个BRCA2突变，未在中国人群发现明确的突变热点，因此建议检测BRCA整个外显子编码区及外显子与内含子交界区，以确保可获的更完整的检测结果。此外研究发现5%的胚系突变患者存在基因组的大片段重排，而大片段重拍是以往BRCA检测所忽视的部分，建议大片段重排作为BRCA检测的常规项目
通过此项研究，初步探索了中国人群的BRCA突变发生率及突变特点，同时也发现中国人群的BRCA突变具有与欧美人群不同的特点，希望此项研究能为后续中国人群的BRCA突变卵巢癌研究提供参考依据。（文章详见--首个多中心中国卵巢癌患者BRCA胚系突变流行病学研究）
【3】BJC：奥拉帕尼单药维持治疗卵巢癌
对于铂敏感的复发性浆液性卵巢癌患者，多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂奥拉帕尼单药维持治疗，与安慰剂比较，可以延长患者的无进展生存期，BRCA1/2突变(BRCAm)患者的受益最大。维持治疗过程中，维持与健康相关的生活质量(HRQoL)是非常重要的；同时研究人员评估了奥拉帕尼对HRQoL的影响。
患者接受奥拉帕尼400 mg b.i.d（胶囊）或安慰剂治疗，直至疾病进展。使用FACT-Ovarian (FACT-O)问卷（在基线和每28天进行一次，直到进展）、ACT/NCCN卵巢症状指数(FOSI)和Trial Outcome Index (TOI)，评估患者报道的HRQoL和疾病相关症状。FACT-O的TOI是主要测量值。
总体而言，265名妇女被随机分配到奥拉帕尼维持治疗（n = 136）或安慰剂治疗（n = 129）。对HRQOL评估的依从性高（~ 80%）。两组的大多数患者（81%）在TOI和其他HRQoL测量值方面显示无变化。总体人群，BRCA突变人群和BRCA种系突变人群，TOI、FOSI和FACT-O的改善或恶化率没有统计学上的显著差异。
对于铂敏感的复发性浆液性卵巢癌患者，奥拉帕尼单药维持治疗的耐受性良好，没有发现对HRQoL的不利影响。（文章详见--BJC：奥拉帕尼单药维持治疗卵巢癌）
【4】JCB：糖尿病药物罗格列酮可打破卵巢癌的保护性壁垒
Rice大学的科学家们在Journal of Cellular Biochemistry杂志上发表文章指出，糖尿病药物可以瓦解肿瘤的保护性壁垒。
我们体内的细胞和器官上有一层糖蛋白组成的保护性粘液。肿瘤可以操纵这些糖蛋白，帮助自己躲避化疗和免疫系统的攻击。研究人员发现，噻唑烷二酮类药物可以阻止这种糖蛋白的表达。
“我们感兴趣的高分子量糖蛋白能吸收水分，覆盖并保护在细胞表面，” Rice大学的Daniel Carson说。“这些粘蛋白（mucin）排列在口腔、腺体和胃肠道，具有非常重要的保护性功能。”肿瘤将这些蛋白作为自己的表面屏障，使免疫细胞无法接触和杀伤癌细胞。如果能够减少患者的粘蛋白水平，宿主免疫系统也许就能杀死肿瘤。
研究人员分析了噻唑烷二酮类药物PPARγ罗格列酮(Rosiglitazone )对糖蛋白MUC16的影响，MUC16保护着乳腺癌和卵巢癌细胞。“我们对MUC16特别感兴趣，因为它也称为CA125，是卵巢癌的经典标志物，” Carson说。女性血液中的CA125水平一般非常低，但卵巢癌细胞会释放CA125。
肿瘤微环境中有很多细胞因子。人们一直认为这些促炎症介质是好东西，因为它们可以增强抗肿瘤的免疫应答。但研究人员发现，它们也增强了肿瘤的保护性应答，提高了癌细胞的MUC16生产。研究显示，罗格列酮能干扰细胞因子的作用，关闭癌细胞的糖蛋白生产。
MUC16生产中止几天，癌细胞的保护性屏障就会被突破，免疫细胞就能开始摧毁肿瘤。不过，在用糖尿病药物治疗癌症之前还有很多问题需要解决。举例来说，罗格列酮只有在大剂量直接作用于肿瘤的时候才有效。（文章详见--JCB：糖尿病药物罗格列酮可打破卵巢癌的保护性壁垒）
【5】Genes & Dev：鉴别出治疗乳腺癌和卵巢癌的新型潜在靶点
日前，一项发表在国际杂志Genes & Development上的研究报告中，来自梅奥诊所的科学家通过研究鉴别出了一种能够调节BRCA2通路的关键酶类—UCHL3，BRCA2通路对于机体细胞的DNA修复非常重要。
研究者Zhenkun Lou博士指出，DNA能够为我们机体绘制出美好的蓝图，而且DNA修复也是细胞中的一项基本机制，其能够帮助抑制DNA突变的积累以及人类疾病的发生；BRCA2通路就是DNA修复的一种关键通路，BRCA2基因的突变和个体患癌风险增加直接相关，尤其是和乳腺癌及卵巢癌发病风险增加有关。
UCHL3酶在某些癌症中表达水平较高，但却在其它类型的癌症中处于突变或缺失状态，UCHL3高水平表达的癌细胞对于化疗具有一定的耐受性，然而UCHL3低水平表达的癌细胞则对化疗比较敏感，因此UCHL3酶类的表达或许就能够帮助研究者开发出更加精准化的癌症疗法。
Lou说道，酶类UCHL3或许就能够作为一种潜在的治疗靶点，来帮助科学家们开发新型疗法克服UCHL3高表达的癌细胞对化疗的耐受性；同时我们还能够在临床上利用UCHL3基因作为一种生物标志物来引导个体化疗法的开发。
最后研究者指出，当然后期我们还需要进行更多深入的研究来开发出更多新型的治疗手段，治疗女性的多种癌症，从而改善女性的机体健康。（文章详见--Genes & Dev：鉴别出治疗乳腺癌和卵巢癌的新型潜在靶点）
【6】SABCS 2016：从卵巢癌到乳腺癌，PARP抑制剂突破之心仍需检验
当地时间12月7日，研究者报告了Ⅱ期BROCADE试验，该研究比分析了PARP抑制剂Veliparib联合卡铂和紫杉醇治疗BRCA1/2突变转移性乳腺癌患者的疗效和耐受性。
多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶［poly(ADP-ribose) polymerase, PARP］通过碱基切除修复途径对DNA复制过程出现的单链损伤进行切除修复，参与DNA的复制与转录并维持基因组稳定性。
PARP抑制剂可阻断DNA损伤修复，或能增强致DNA损伤性化疗的临床活性。在临床前研究中，Veliparib增强了铂类化疗的抗肿瘤活性。
研究结果显示，Veliparib联合化疗有改善BRCA基因突变型晚期乳腺癌患者生存（PFS、OS）的趋势，但暂时没有强有力的证据。在治疗缓解方面，增加Veliparib得到了较好的ORR。而第三组Veliparib联合替莫唑胺的数据虽未揭晓，但研究者表示这一组合的疗效劣于卡铂+紫杉醇的化疗。
从安全性上看，增加PARP抑制剂并没有使因不良事件所致治疗中断、减量的发生率增加。
Ⅲ期研究BROCADE3正在进行中，BRCA突变型晚期乳腺癌患者能否从Veliparib联合化疗中取得生存时间的延长，还需要坚实的临床证据。（文章详见--SABCS 2016：从卵巢癌到乳腺癌，PARP抑制剂突破之心仍需检验）
小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#重大研究#
37
#研究成果#
32