抗肿瘤药物引发不良反应，轻度不影响抗肿瘤治疗，中-重度的不良反应，可能要中断抗肿瘤治疗，还对患者的生活造成困扰，甚至导致不可逆的伤害。

目录

• 基础知识
• 免疫相关不良反应
• 皮肤损伤
• 末梢神经障碍
• 恶心呕吐
• 腹泻
• 口腔炎症
• 输液反应和过敏反应
• 高血压
• 低镁血症
• 蛋白尿
• 癌因性疲劳
• 眼部症状
• 药物渗漏
• 导管感染
• 放疗副反应对策

 

一、评估标准

 

过去，不同国家在肿瘤治疗的临床试验中使用了不同的评估标准，1998 年医药品规则协调国际协会（ICH: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）建议使用共同的定义和评估标准，以促进各国临床试验的标准统一。当前，各国普遍采用CTCAE标准对临床试验药物副作用进行评估。

 

1、CTCAE

 

CTCAE是美国国家癌症研究所（NCI: National Cancer Institute）建立的不良反应（AE）通用术语标准。CTCAE v5.0为目前的最新版本（2019年3月）。该标准将不良反应分为5类。

 

 

2、QOL 评估

 

QOL是指生活质量。CTCAE 涉及的不良反应范围绝大多数为机体本身的，化学疗法使患者预后长期获益， 在没有姑息治疗维持下，单独使用化疗时更需要考虑患者的 QOL。欧美国家的临床试验规定必须使用EORTC（European Organisation for Research and Treatment of Cancer）制定的 QOL问卷对患者进行评估。

 

3、PRO（Patient Reported Outcome）

 

通过访谈，自填问卷和治疗日记等⼯具收集患者/实验对象的主观评估制度。这是对患者症状、治疗满意度和依从性的结果性评估。

 

二、免疫相关不良反应

 

业已证明，使用免疫检查点抑制剂（以下简称“ICI”）治疗可有效治疗多种肿瘤，例如恶性黑色素素瘤、肺癌、胃癌、肾癌、肝癌、肠癌、淋巴瘤等。ICI 的副作用与常规的细胞毒药物、分子靶向药物有很大的不同，可能发生于全身的任何器官或组织，例如皮肤，消化器官，呼吸器官，甲状腺和垂体等。目前认为这些副作用来自过度的自体免疫反应，这些不良反应统称为免疫相关不良反应（irAE）。irAEs 的发生频率相对较低，程度较轻，在谨慎的病程管理下可持续使用 ICI。然而，中-重度的 irAE 会影响器官功能，降低患者QOL，也可能致命。应早期发现 irAE，并采取适当的措施。

 

1、出现 irAE 的原因

 

目前认为，ICI作用于控制免疫应答的 T 细胞，激活T 细胞对肿瘤细胞的免疫应答后抗癌有效，同时，当 T细胞对正常细胞作用后可能发生过度的自体免疫反应，出现irAE。

 

2、出现 irAE 的时间和经过

 

多数 irAE 出现在开始治疗后的 2 个月内，易发时间点并不明确。因为免疫反应可能延迟出现，随访检查除了治疗过程中有必要，ICI 给药结束后的半年内仍有必要。

 

3、irAE 整体管理要点

 

在使用ICI 之前，须确认患者状态：全身状态、呼吸状态、排便状态、食欲、疲劳感、自体免疫疾病既往史。为了更早发现 irAE，除了定期检查外，主动与医师交流症状，必要时遵医嘱追加检查，患者应充分了解 irAE 的自主症状。各种 irAE 管理要点如下：

 

①输液反应

 

［主要自主症状］发热、瘙痒、发疹、高血压、低血压、呼吸困难。

 

［管理要点］在给药中和给药后确认患者状态。给药次日可能发热。

 

②皮肤障碍

 

[主要自主症状］皮疹、出现水泡、红斑、糜烂、瘙痒等。

 

［Grade 评级］表 1

 

［管理要点］针对 Grade 1 的皮疹，可考虑使用抗组胺药物或外用糖腺皮质激素治疗；或者减少接触刺激皮肤物质，避免日光照射。

 

③腹泻、大肠炎

 

［主要自主症状］持续腹痛、腹泻、便血、黑便。

 

［Grade 评级］表 2

 

［管理要点］针对 Grade 1 的腹泻，监测指标异常，病情严重时及时就医。疑似 Grade2 症状时停⽌ ICI 给药，进行血液、CT、内窥镜检查。考虑开始实施糖皮质激素治疗。

 

④肝功能损伤

 

［主要自主症状］全身疲乏感、黄疸、恶心、呕吐、皮肤瘙痒。

 

［Grade 评级］表 3

 

［管理要点］临床持续检查监测 AST、ALT、总胆红素、ALP、γ-GTP。Grade 1，推荐每周检查1-2 次。Grade 2 以上的考虑停止 ICI给药，且需药物治疗，严重时使用免疫抑制剂。

 

⑤间质性肺炎

 

［主要自主症状］呼吸急促、呼吸困难、干咳、胸痛、鸣喘、血痰。

 

［Grade 评级］表 4

 

［管理要点］持续监测自主症状、胸部影像等。当发现间质性肺炎时，即使 Grade 1 也需要停⽌ ICI 给药，停药后症状无改善的考虑使用糖皮质激素治疗。

 

⑥甲状腺功能紊乱

 

［主要自主症状］甲状腺功能低下：疲劳、浮肿、易寒、动作缓慢；甲状腺功能亢进：多汗、体重下降、心率过速、手指震颤。

 

［Grade 评级］表 5

 

［管理要点］甲减的检查所见：FT4 下降，TSH 升高；甲亢的检查所见：心率加速（房颤）。ICI 给药期间定期（每月 1 次）监测TSH、FT3、FT4，或自主症状和检查所见给药。合并有肾上腺功能不全的，特别是有疲劳感时， 除了监测甲状腺功能，还需考虑追加检查 ACTH、皮质醇。

 

⑦肾上腺损伤

 

［主要自主症状］疲乏、意识模糊、思考散乱、恶心、低血压。

 

［Grade 评级］表 6

 

［管理要点］检查所见包括：低血压、低血糖、低钠血症、低钾血症、贫血、低胆固醇血症、嗜酸性粒细胞增加症。出现自主症状，常规检查异常时，需追加检查 ACTH、皮质醇。无症状者只需随访观察，出现症状时，须停止使用ICI，开始激素补充治疗，直至症状稳定方可考虑再给药。

 

⑧Ⅰ型糖尿病

 

［主要自主症状］

高血糖症状：口渴、多饮、多尿、体重减少；

糖尿病酮症酸中毒：严重的疲乏感、恶心・呕吐。

 

［管理要点］有自主症状，空腹血糖 126mg/dL 以上或随机血糖 200mg/dL 以上的患者需要注意。血糖值 300mg/dL 以上时怀疑Ⅰ型糖尿病，须治疗。急症Ⅰ型糖尿病有时 HbA1c 不升高，相关抗体呈阴性。

 

⑨肾功能损伤

 

［主要自主症状］浮肿、头痛、尿量减少、食欲不振。

 

［管理要点］临床持续观察血清肌酐。指标上升为标准范围1.5-2 倍时，评估irAE 之外的可能性，同时考虑停止 ICI。指标上升为标准范围 2~3 倍时，考虑开始糖皮质激素治疗。

※注意其他 irAE（神经损伤、静脉血栓、脑炎、重症肌无力、心肌炎、血液毒性等）。

 

 

三、皮肤损伤-1  （抗 EGFR 抗体）

 

不同药物造成的皮肤疾病及发展变化规律不同，症状也不同。如使用吉非替尼、西妥昔单抗抗等抗EGFR抗体药物后，约90%的患者都会出现皮肤反应，治疗前中后都需要妥当的副反应管理。

 

1、症状

 

主要症状是痤疮样皮疹、皮肤干燥和甲沟炎，也有毛发生长异常的，可能出现自来卷和长睫毛。

 

• 痤疮样皮疹：常见部位是脸和上躯干，如前胸部，背部和前臂。恶化后会伴有瘙痒及疼痛。

• 皮肤干燥：皮肤变得干燥，发痒。手指出现龟裂，影响生活质量。

• 甲沟炎：手、足指甲的疼痛和生产障碍，严重时会伴有⾁芽、脓肿。

 

2、发生机制

 

上皮细胞中的EGFR蛋白与EGF配体等结合后激活促细胞增殖的生物信号，促进癌细胞的增殖、转移，并在肿瘤组织中生成新血管。抗 EGFR 抗体药物阻挠 EGFR 与其配体结合，通过抑制增殖信号而达到抗肿瘤的目的。正常状态下，EGFR 作用于皮肤组织，参与控制正常皮肤组织中角质形成细胞的增殖和分化。当EGFR被抑制时，正常组织的角质形成细胞停止增殖和迁移，并被诱导凋亡，进⼀步，被干扰了的正常组织所释放的炎性细胞因子导致全身表皮变薄变脆，同时降低皮肤本身的保湿能力。

 

3、皮肤损伤的发生过程

    

• 痤疮样皮疹：是最早出现的不良反应，给药后第1周内出现。

• 皮肤干燥：通常出现在⽪疹之后，给药后 2-5 周之后出现。

• 甲沟炎：多为延迟性副反应，给药后 4-8 周出现，可持续 6 个月。

 

4、Grade 评级

 

按 CTCAE进行分类，多以皮肤损伤占体表面积的⽐例来衡量，因无法精确测量，不必过于关注数字。临床上更关注患者的生活质量，建议优先评估患者的整体状态。

 

 

图 1：不同级别的皮肤不良反应

 

5、相关药物治疗方案

 

抗 EGFR 抗体药物  (帕尼单抗、西妥昔单抗、吉非替尼等)的单药治疗与细胞毒性化疗药物联合治疗均可能发生发肤损伤。以消化道肿瘤的治疗方案为例：

 

 

6、预防

 

使用抗 EGFR 抗体药物时，皮肤不良反应发生率高，预防必不可少。美国一项临床研究，从帕尼单抗治疗前一天开始接受预防性治疗（保湿，防晒，局部糖皮质激素涂抹及口服盐酸强力霉素）组，与未经预防治疗组对照，预防组的 2 级以上皮肤障碍更少。

 

7、对症疗法

 

①  皮疹处理

 

主要药物治疗：口服盐酸米诺环素，外用糖皮质激素软膏 ※药物治疗须遵医嘱

 

抗 EGFR 抗体药物导致的痤疮样皮疹，属于无菌感染的炎症性皮疹，外用糖皮质激素药物有效。身体不同部位的药物吸收率各异，面部的吸收率是上肢的13 倍。面部和躯干部对外用药物纯度有不同要求。

 

②皮肤干燥处理

 

肝素（Hirudoid®乳液等）有保湿效果。从靶向药物给药第1天开始，实施预防性地保湿治疗，至少2/日，干燥严重的则增加涂抹次数。尿素制剂有刺激性，不建议发生龟裂的皮肤使用。有瘙痒症状的，口服抗组胺药物。

 

③甲沟炎处理

 

推荐短期内使用戊酸倍他米松软膏或更强效的激素外用药物。此外，保持患部清洁和使用医用胶布缠绕的方法（图2）都有效。甲沟炎治疗困难，请尽早咨询皮肤科医生。肉芽过多时可使用液氮进行冷冻治疗。

 

图2：胶布包裹法

 

8、减药OR停药

 

采取适当的措施可以改善抗 EGFR 抗体药物引起的皮肤反应，如果症状难以控制，当发生3级或更高级别的严重不良反应时，需要停药推迟治疗或调整抗给药剂量。同时根据医嘱短期口服糖皮质激素药物。

 

9、抗EGFR抗体的临床效果与皮肤损伤相关

 

有证据表明抗 EGFR 抗体药物的抗肿瘤效果与皮肤损伤的程度正相关，因此不可因副反应轻易中断靶向药物的治疗。掌握副反应级别，在可控范围内持续给药的患者获益更大。

 

管理要点

 

①皮肤保养

 

保持皮肤清洁并避免皮肤免刺激是皮肤保养的基础。在沐浴、洗脸、化妆方式上多加注意，养成习惯。沐浴时避免使用过热的水，缩短沐浴时间，使用温和的洗浴液，沐浴后 15分钟内涂抹保湿剂（霜）；外出时，使用防晒霜（约 SPF30）并佩戴宽檐帽或遮阳伞以减少日光照射；长时间外出或出汗时，增加涂抹防晒霜次数；尽可能不化妆，化淡妆，避开强刺激性化妆品。

 

②糖皮质激素的副作用

 

外用糖皮质激素药物几乎没有全身性副作用。发生局部副作用后绝大多数可逆，通常停用或更换外用药物后，副作用都能得到改善。担心激素软膏的副作用而优先选择弱效药物是不明智的，在医师指导下选择适当强度的药物、适当的剂量、适当的时间使用才能有效改善皮肤症状。

 

③外用糖皮质激素的使用指导

 

对患者而言，外用药物更方便使用，但往往使用不当。在涂抹方式和涂抹量上都需要医师指导。我们可以用FTU（指尖单位：从食指到第⼀个关节，与1角硬币的面积相当）来掌握软膏/乳霜的涂抹剂量，一个 FTU 约为 0.5g，该剂量刚好可以治疗成年人两只手掌面积的皮疹。

 

四、皮肤损伤-2  手足综合征

 

手足综合征是皮肤相关不良反应的总称（如发红，肿胀，四肢和手掌等四肢出现明显不适和刺痛）。这是氟尿嘧啶类药物，尤其是卡培他滨的毒副作用特征，在酪氨酸激酶抑制剂瑞格菲尼和索拉菲尼中发生频率也较高。尽管皮肤症状不会直接威胁生命，但导致生活质量显着下降。掌握如何应对手足综合征，减少剂量或暂停抗癌药物的给药才能防止症状的恶化，得当的管理可以维持患者的生活质量，也不影响癌症治疗。

 

1、症状

 

手足综合症常发生于手掌、脚掌部位，皮肤出现角化增厚、硬结的现象。氟尿嘧啶制剂和激酶抑制剂的手足综合征具有不同的特征和不同的初始皮肤所见。

 

两类药物导致的初始症状特征

 

①氟尿嘧啶制剂手足综合征的初始症状

 

初期有麻木，刺痛的感觉，此时可能观察不到皮肤变化。早期常见糜烂性红肿（红斑）。再发展后可见皮肤表面变得更光泽，出现指纹消失的倾向，色素沉着，之后感觉疼痛。再进一步发展，出现角化过度，脱屑，龟裂，水泡，糜烂和溃疡。

 

②酪氨酸激酶抑制剂（TKI）手足综合征的初始症状

 

相对氟尿嘧啶制剂的分散性症状，激酶抑制剂造成的手组综合征表现为局部化、过度角化的特征。它以发红，过度角化，感觉异常和疼痛症状开始，发展后变化为水疱。

 

2、发生机制

 

抗肿瘤药物引起手足综合征的机制尚不明确。目前推测，5-FU 的降解物质参与抑制皮肤基底细胞的增殖。瑞格菲尼和索拉菲尼的结构相似，属于此类。

 

发症时间和过程

 

大剂量使用氟尿嘧啶类制剂时更容易引发手足综合症，且症状更严重。出现 Grade3 以上副反应的，CapeOX方案的发生率为1.7-6.0％，卡培他滨单药方案的发生率为 13-17％。出现症状所需时间的中位数：Grade1为 57.0 天（9-225 天），Grade2 以上为 113.0 天（39-379 天）。在一项大肠癌的全球III期研究中，瑞格菲尼造成手足综合征的频率为 47％，Grade3 以上的占所有患者的17％。亚洲比欧美患者的发生频率更高，亚洲患者的发症率为 80%，Grade3 以上的占 27.7％。发症时间的中位数为15 天，发生最高等级副作用的时间中位数为22 天，多数出现在开始给药后的第1~2 个疗程内。与氟尿嘧啶类制剂引发的手足综合征对比，激酶抑制剂具有发症后快速恶化的特征。

 

3、Grade 评级

 

参考 CTCAE v4.0 的标准分级。将“明确的疼痛感觉”作为 Grade2 的分界点，2 级以上的须考虑抗癌药物减量或停药。

 

 

4、预防

 

目前尚无治疗手足综合症的规范方法，以预防为主。皮肤干燥会加剧手足综合征的角质层及表皮细胞肥大、过度角化。对皮肤的压迫，热量和摩擦等物理刺激也是危险因素。步行对足底造成的刺激更大，足底症状比手掌症状更容易出现。

 

建议患者避免身体刺激，推荐患者在抗癌药物治疗前，使用具备角质软化作用的尿素或水杨酸软膏涂抹手掌、脚掌来保湿。每天分 2-3 次将软膏涂抹在手足，特别是干燥和变厚的皮肤区域。如果已经出现皮肤龟裂，再再尿素类软膏可能引起疼痛，此时推荐使用肝素或凡士林软膏。有证据表明B6对卡培他滨引起的手足综合征无效，对瑞格菲尼引起的是否有效还不明确。

 

5、给药方法

 

抗肿瘤药物的给药剂量调整、停药应以各药物的使用规范为基础。使用格菲尼治疗时，当出现 Grade1 的手足综合征，推荐继续给药，同时配合外用中强效激素软膏治疗。Grade2 时继续抗癌治疗但减量给药，外用药物升级为强效激素软膏。按上述处理7 天症状没有改善的，须中断瑞格菲尼的治疗，直至其恢复到Grade1 或更低级别时才能重新给药，再给药考虑减量。出现影响日常生活的疼痛，即Grade3 症状后，停止瑞格菲尼给药并开始尿素和糖皮质激素软膏的支持治疗，以求改善症状。确认患者恢复⾄至Grade1 或更低级别后，方可重新启动瑞格菲尼给药，须减量。症状恢复后，外用糖皮质激素的给药也须随之调整至较低级别药品，杜绝继续使用强效糖皮质激素软膏。

 

由于手掌和脚底吸收药物较差，建议一开始就使用中强效的激素软膏。口服镇痛解热剂或非类固醇抗炎药物（NSAIDs）可以有效缓解疼痛。

 

氟尿嘧啶制剂引发手足综合征的处理同上，根据症状的评级情况调整抗癌药物。

 

6、管理要点

 

手脚的过分保暖，负重和摩擦可能会加剧症状，发症患者尽量保持手脚处于空闲、安静状态。

 

手保护建议

 

7、药物减量与治疗效果的关系

 

有临床试验显示，使用卡培他滨治疗发生副反应时，适当停药或减少剂量不影响治疗效果。因此，当患者感到剧烈疼痛时，请务必联系主治医师。

 

五、末梢神经障碍

 

末梢神经包括控制肌肉的运动神经，疼痛和触觉的感觉神经，调节血压和体温的自主神经。容易造成末梢神经不良反应的主要化疗药物是奥沙利铂（L-OHP）， 给药剂量十分有讲究，需要妥当的治疗和管理。

 

1、症状

 

奥沙利铂引起的末梢神经病变分为，给药后数日内发生的急性末梢神经障碍和长期给药引起的慢性末梢神经障碍。

 

急性末梢神经障碍：主要表现为指尖、脚趾、喉咙和舌的感觉障碍。触摸冰冷的物品时感到麻⽊刺痛，应注意手脚保暖，避免低温饮品。

 

慢性末梢神经障碍：剂量累积后发生慢性末梢神经障碍，当奥沙利铂的累积剂量超过800 mg/㎡时容易发生。与急性的刺痛感不同，慢性末梢神经障碍出现手脚不听使唤等症状，甚至恶化后无法自理生活。

 

2、发生机制

 

奥沙利铂将⼈体内的xalate 基脱离后转化为铂类化合物以发挥抗肿瘤作用，xalate 基影响细胞膜的离子通道，阻止Na 离子内流，导致患者对冷刺激感觉超敏，造成急性末梢神经障碍。同时，铂类化合物进⼊神经细胞后损伤神经节细胞和神经纤维，也导致末梢神经障碍。

 

发生时间和过程

 

当奥沙利铂累积剂量达到 850mg/㎡时末梢神经毒性的发生率为10%，累积剂量达到1,020mg/㎡时的发生率为20%。Grade3 的末梢神毒性恢复所需时间的中位时间为13周。

 

3、Grade 评级

 

CTCAE v4.0 标准的神经病变等级分类基于“日常活动的限制”程度，因为感知表达不能明确，难以准确评估。也可用感觉性毒性标准（DEB-NTC）对末梢神经毒性进行评估。

 

 

4、相关化疗方案

 

FOLFOX4、FOLFOX6、mFOLFOX6、FOLFOX7、XELOX、FOLFOX4+Bevacizumab、XELOX+Bevacizumab FOLFOX+Panitumumab FOLFOX+Cetuximab

 

5、预防、对症治疗

 

① Stop-and-Go 管理策略

 

为了预防严重的末梢神经毒性，可采用Stop-and-Go 的奥沙利铂用药策略。临床试验证明，未经过化疗的晚期大肠癌患者采用标准频率化疗与 Stop-and-Go 方式对照，治疗效果相同，而后者末梢神经毒性发生率降低。在奥沙利铂给药治疗期间出现严重末梢神经毒性的，推荐不按照标准频率给药，采取停药恢复后再继续化疗的方法。

 

② Ca/Mg 减轻末梢神经毒性

 

CONCEPT 研究采用 Ca+Mg 静脉注射给药后再给与奥沙利铂治疗的方法，结果显示可以减少末梢神经毒性的出现频率并减轻症状。注射 Ca+Mg 对慢性末梢神经障碍有抑制作用，对急性末梢神经毒性无效。

 

③ Duloxetine 可减少疼痛

 

度洛西汀（Duloxetine）是一种选择性的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。化疗期间口服度洛西汀对紫杉醇和奥沙利铂导致的疼痛有抑制效果。

 

6、管理要点

 

奥沙利铂引发的末梢神经障碍导致患者接触冷空气或冷物品时症状加重，在奥沙利铂给药的 5 天后需特别注意以下生活细节。

 

保持室内温暖，不要让空调的冷气直吹身体。

穿袜子、穿拖鞋以保持脚的温暖，避免光脚在冰凉的地板上行走。

避免饮用冰凉饮料，饮品温度高于室温。

使用手套以避免裸手接触冰冷物品，洗涮时勿裸手。

 

六、恶心 呕吐

 

恶心、呕吐是抗肿瘤药物治疗过程中发生率较高的非血液毒性副反应。强烈的恶心、呕吐通常会导致厌食，脱水，营养不良，电解质紊乱等，该反应可降低治疗依从性。化学物质引起恶心、呕吐（CINV）的发⽣频率取决于所用的抗癌药物、剂量和给药方式。要取得化疗的成功，必须有效控制恶心和呕吐。

 

1、发生机制

 

⼤脑延髓外的呕吐中枢受到刺激后向身体发出恶心、呕吐的信号。目前发现刺激呕吐中枢的3个途径。途径 ①药物直接刺激第四脑室皮质的化学感受器触发区（CTZ）后向 中枢传导信号；途径②药物刺激胃肠道的肠嗜铬细胞，肠嗜铬细胞分泌血清素等反向刺激CTZ，向中枢传导信号；途径 ③情绪和感觉诱发刺激大脑皮层，大脑皮层向中枢传导信号。已知 CTZ 和 VC 具有多种内源性神经传导物质受体，受体可以接收5-HT、组胺、多巴胺、乙酰胆碱和阿片类药物的刺激信号。

 

2、发生概率

 

抗肿瘤药物引发恶心、呕吐的频率与各药物的催吐性相关，权威机构 ASCO，NCCN和 MASCC 发布的指南对抗肿瘤药物的催吐性进行了定义和分类。虽然标准不统一，我们汇总主要内容供参考。以下表1和表2的致吐风险度指：在未接受任何止吐预防的情况下，注射或口服抗癌药物后24小时内发生恶心、呕吐的发生风险。抗肿瘤药物给药前，医师会根据风险率给与预防性止吐治疗。

 

 

3、发生时间和过程

 

抗肿瘤药物引起的恶心、呕吐，大致可分为三大类：急性、延迟性、预期性。

 

 

• 急性恶心呕吐：在化疗给药后 24小时内出现。

• 延迟性恶心呕吐：在化疗给药24小时后出现，可持续120小时。经历过急性恶心呕吐的， 以后再化疗时更容易发生。

• 预期测性恶⼼呕吐：因精神因素发生， 易发生于前次止吐措施不到位， 经历过给药后恶⼼呕吐的患者。抗焦虑药物有效。

 

4、Grade 评级

 

参考 CTCAE v4.0 的标准来表示恶心、 呕吐的严重程度。该评估旨在促进癌症治疗的安全性， 记录并报告所

 

恶心分为三个级别， 呕吐分五个级别。请注意， 呕吐是可以客观评估的， 而恶心是主观感受， 很难客观评估。

 

 

5、相关化疗方案

 

• 高致吐性方案：含顺铂的化疗方案；
  

• 中致吐性方案：含奥沙利铂、伊立替康方案等；

• 低致吐性方案：含吉西他滨，卡培他滨方案等。

 

6、止吐对策

 

按呕吐风险采取不同的预防性止吐措施。

 

①高风险对策：推荐使用神经激肽 1（NK1）受体拮抗剂+5-HT3 受体拮抗剂+地塞米松的三联方案。

 

②中风险对策：推荐使用 5-HT3 受体拮抗剂+地塞米松的双联方案。针对延迟性呕吐，单药 5-HT3 受体拮抗剂或单药地塞米松处理即可，与双联使用的预防效果⼀样。NCCN 指南指出阿瑞匹坦+地塞米松的双联方案，与阿瑞匹坦单药方案案的作用相同。

 

③低风险对策：推荐地塞米松单药方案处理，酌情使用多巴胺受体拮抗剂（乳腺癌除外）。

 

④微风险对策：基本不需要预防性止吐处方。

 

7、管理要点

 

①  使用阿瑞匹坦的注意事项：阿瑞匹坦是NK1受体拮抗剂，可轻-中等程度地抑制地塞米松代谢，增加地塞米松的 AUC（浓度-时间曲线下面积）。使用阿瑞匹坦+地塞米松双联给药时，地塞米松须减量。阿瑞匹坦的给药期通常为 3 天，当效果不佳时给药期可追加至5天。

 

②  糖皮质激素：针对中、高风险地恶心、呕吐风险，以及延迟性呕吐，地塞米松单药预防，或联合阿瑞匹坦，用药剂量和时间较复杂，请严格遵照医嘱用药。

 

③胸口灼烧、消化不良、恶心的推荐药物：很难主观区分胃和胸口的灼烧感，饱胀，上腹部不适、恶心。此时考虑使用质子泵抑制剂或H2拮抗剂。

 

④恶心 呕吐的其他因素：可造成恶心、呕吐的因素除了抗癌药物，还有放射线治疗，以及患者的个人因素，如年龄，性别、酒量。发生恶心、呕吐的几率，女性比男性高，50岁以下人群更高，酒量小的人群也更⾼。癌症患者本身合并有以下疾病的，也更容易引起恶心、呕吐。

 

● 部分及完全肠梗阻

● 前庭功能不全

● 脑转移

● 电解质紊乱（高钙血症、低钠血症、高血糖）

● 尿毒症

● 使用麻醉性止痛药物

● 胃瘫

● 焦虑及预期性呕吐

 

⑤基于具体分析的管理：一旦发生严重的呕吐，即使更换了化疗方案，这些患者仍易出现呕吐。在呕吐发生前进行预防性治疗非常重要。针对恶心，首先判断是化学反应（CINV）造成的，还是其他胃肠道粘膜疾病造成的。如果是后者， 质子泵抑制剂和 H2 拮抗剂的作用⽐激素止吐更有效。味觉和嗅觉障碍也可造成食欲不振，此类患者在营养上下功夫效果更好。

 

七、腹泻

 

腹泻指大便未处于本来的固体状态，某种因素使大便中的水分增加并形成水样状态，每天大便中分达到200ml，或者人工肛门排水量超过200g，被定义为腹泻。腹泻不仅造成患者生活质量下降，还影响抗肿瘤治疗，有时不得不中断治疗。严重的腹泻可能造成脱水、电解质紊乱、肾脏衰竭、体循环失调，甚至死亡。腹泻伴有中性粒细胞减少时可引发败血症。

 

1、发生机制

 

肠粘膜上皮细胞比其他体细胞分裂更活跃，更容易受到抗癌药物和放射线的损害，肠粘膜上皮细胞受损是腹泻的主要原因。容易引起腹泻的抗癌药物有伊立替康、氟尿嘧啶制剂，阿糖胞苷，阿霉素，甲氨蝶呤（大剂量给药时）。

 

伊利替康引起的腹泻分早发性和延迟性两种。⽬前认为早发性与乙酰胆碱作用相关；延迟性腹泻因伊利替康的活性代谢产物 SN-38 直接伤害胃肠道粘膜而发生。SN-38 也可直接伤害粘膜，经肝代谢后被胆汁带入肠道，再次生成 SN-38，双重伤害肠粘膜。

 

5-FU 在胸苷磷酸化酶作用下代谢为 FdUMP，在卵状磷酸核糖基转移酶（OPRT）作用代谢为 FUMP。它们分别抑制 DNA 和 RNA 的合成，发挥抗癌作用，当它们作用于肠粘膜上皮细胞时引发腹泻。替吉奥中所含的奥曲西钾分布在胃肠道上可以抑制OPRT，从⽽抑制胃肠道中FUMP 的⽣成，减少腹泻频率。

 

其他因素，除抗癌药物外，癌症患者腹泻还与胃切除术、开腹手术、癌性腹膜炎的肠粘连、肠道菌群失衡， 药物性肠炎，管饲，恶液质（营养不良）、焦虑等精神因素有关。

 

2、发生时间和过程

 

早发性腹泻发生于给药（如伊利替康）时或给药结束的时间点，通常为⼀过性腹泻。延迟性腹泻发生于给药后 24 小时至2周内，通常为持续腹泻。

 

UGT 酶包含许多基因类型（单核苷酸多态性），在没有 UGT1A1*6 和 UGT1A1 * 28 突变时，伊利替康引发腹泻的发生率为 14％，当存在上述其中任⼀种突变时，腹泻发生率为 20％。在 15,385 名患者的跟踪研究中， 由伊利替康引发腹泻的发⽣率为 43.0％（严重腹泻为10.2％）。5-FU 造成的腹泻发⽣于静脉输注后的 1周-2个月。在使用 5-FU 的 1,399 名患者跟踪研究中，引发腹泻和软便的发生率为 9.5％。

 

3、Grade 评级

 

参考 CTCAE v4.0 标准的分级。

 

 

4、处理策略

 

多数腹泻的处理都是对症治疗。

 

Grade 1腹泻的常规方法：保持安静、腹部保暖、饮⻝调整。避免食用乳制品、含咖啡因饮料，酒精、高脂饮食、停用影响渗透压的健康食品。逐次增加进食次数，每日8-10 杯白开水，尽量经口补液，饮用运动饮料。

 

Grade 2腹泻：抗癌药物停药或减量处理。腹泻的对症药物疗法：收敛剂、吸附剂、肠蠕动抑制剂和奥曲肽（ASCO 推荐 Grade3 以上使用）。

 

Grade 3腹泻：虑同时使用抗生素药。国外关于癌症治疗的腹泻指南中，针对Grade1/2 的症状，如果不存在危险因素（腹痛、恶心呕吐、整体状态下降、发烧、败血症、中性粒细胞减少、出血倾向、脱水），推荐服用洛哌丁胺。如果洛哌丁胺不能在48小时内改善腹泻，出现上述危险因素，或出现 Grade3 以上的症状时，推荐奥曲肽治疗。

 

 

伊立替康引起的腹泻，经临床研究证明肠道碱化疗法和中药处方半夏泻心汤均有效。伊立替康的活性代谢产物 SN-38 在中性和酸性条件下细胞迁移速度较快，在碱性环境下细胞迁移减少。半夏泻心汤含有黄苓苷，可以抑制肠内菌的β-葡萄糖醛酸酶，从而抑制肠道内再生成 SN-38。

 

 

5、管理要点

 

①在接受化疗前掌握大便的次数、排便量、性状（水样、血便等），更有利于化疗开始后的评估。

②注意腹痛、恶心呕吐、PS评分 降低、发烧、败血症、中性粒细胞减少、出血倾向、脱水、电解质。

③关注饮食内容，评估水分的摄入和排出平衡。

 

腹泻受到多种因素影响，除化疗药物外，还受到餐饮因素、食物过敏、物理性刺激、其他药物性刺激、心理因素的影响。

 

6、生活注意事项

 

①保暖，避免腹部受凉；

②持续腹泻可能造成脱水，积极补充水分；

③消化良好时，多选择高营养⻝品，按少量分次进食；

④排便后擦拭肛门不可用力；

⑤少食刺激性食物和酒类。

 

八、口腔炎症

 

说到口腔炎症，很多人印象中好像是口腔粘膜局部溃疡，其实这只是口腔粘膜炎。口腔炎是一个通用术语， 包括齿列、齿根尖周、牙周炎症和口腔粘膜炎。口腔炎症是细胞毒性抗癌药物的典型副作用，除大剂量化学疗法和放化疗联合外，一般化疗造成口腔炎症的概率在 30％-40％。含有氟尿嘧啶制剂（5-FU，S-1，卡培他滨）的化疗方案造成的口腔炎症更严重些。严重的口腔炎症可能成为维持抗癌治疗的障碍，有时不得不降低治疗强度，进而影响抗癌效果。

 

1、症状

 

化疗引起的口腔炎症与口腔粘膜的特征相关，容易发生在唇后、舌头、上颚等柔软的活动性粘膜上。口腔炎症伴有疼痛，进食时疼痛加剧。口腔炎症的恶化可造成生活质量下降、进食困难、脱水、营养和病情恶化，有时不得不中止化疗。口腔炎症也是引发二次感染的原因，加之化疗期间很可能并发骨髓抑制，应该重视。

 

2、发生机制

 

口腔炎症发的生有两个途径，一是化疗药物直接作用，二是化疗引发骨髓抑制，口腔感染后继发口腔炎症。细胞毒性化疗药物直接作用于粘膜细胞，以及被药物诱导的细胞因子和自由基对粘膜基底细胞的损害导致正常细胞凋亡，并抑制新的粘膜上皮生成，从而发生持续的口腔炎症。这⼀过程分为 5 个阶段。

 

第1阶段 初始期

 

初始阶段肉眼观察不到粘膜的变化，但在粘膜内部，化疗药物已经开始破坏 DNA，基底上皮细胞和上皮粘膜细胞已经开始死亡。这⼀过程还制造活性氧损害结缔组织、DNA 和细胞膜。

 

第2阶段 初损伤期

 

NF-κB 等转录因⼦被激活，释放炎性细胞因子（TNF-α，IL-1β、IL-6 等）和巨噬细胞，它们进⼀步促进组织损伤和细胞凋亡。

 

第3阶段 信号增强期

 

炎性细胞因子激活 NF-κB 等转录因子和 MAPK 通路，形成正反馈，从而再次加剧对组织的损伤。这阶段仍不能被观察到。

 

第4阶段 溃疡形成期

 

溃疡发生，伴随疼痛，上皮细胞的营养不足。此时，粘膜损伤导致粘膜本身的张力下降，增加了口腔感染的风险。念珠菌或疱疹病毒进入口腔造成感染的，可以观察到明显的口腔炎症病灶。

 

第5阶段 治愈期

 

经以上过程，随时间的流逝，化疗药物的作用减弱，上皮细胞的增殖和分化逐渐恢复正常，口腔炎症得以自愈。

 

A．（第2阶段）受到化疗药物的损伤，但观察不到症状；B．（第3阶段）只能观察到表面变化，此时粘膜中正在发生细胞损伤、凋亡、死亡等生物学变化； C．（第4阶段）直接或间接的基底细胞损伤，因为大量细胞死亡，所以可以观察到溃疡等病灶；D．（第5阶段）随着时间地推移，症状逐渐改善。

 

3、发生时间和过程

 

口腔粘膜上皮细胞的再生时间为10日，在化疗后的第7-10 日口腔炎症最严重，通常2周后自愈。然而，当发生二次感染（口腔念珠菌、疱疹病毒）时，如果不对其治疗，口腔炎症很难缓解。如果早期阶段不能被诊断并介介治疗，将愈演愈烈。

 

4、Grade评级

 

口腔炎症的评级有几个版本，最新的版本是CTCAE v4.0，但 CTCAE v3.0 既显示诊断评价也显示主观评价（功能/症状）。除此之外，还有WHO发布的口腔不良事件标准。

 

 

5、指南推荐对策

 

目前尚无可靠的预防和治疗方法。在临床实践中，主要采用口腔清洁、保湿、镇痛和营养补充的方式。根据2014年国际癌症支持治疗学会/国际口腔肿瘤学会（MASCC / ISOO）的指南推荐，总结了口腔护理是有效的对策。

 

①预防

 

推荐在5-FU推注前30分钟进行口腔冷冻治疗；建议所有年龄段、所有癌种的患者进行预防性口腔护理。不推荐硫糖铝漱口的预防方法。

 

②治疗

 

推荐处理肿瘤化疗患者口腔炎症的疼痛使用含芬太尼的贴片。

 

③药物

 

指南推荐帕利夫明注射液预防口腔炎症。

 

④其他推荐

 

接受造血干细胞移植的患者发生口腔炎症，推荐吗啡缓解疼痛；接受头颈部癌放化疗的患者，建议使用 2％吗啡含漱液。

 

6、临床对策

 

预防口腔炎症的基本对策是口腔护理，ESMO指南推荐尽早请口腔科进行口腔护理，使用软牙刷和不含酒精的漱口水。患者自己可以实施的口腔护理是漱口（刷牙）。漱口的目的是保持口腔清洁和保湿，可用与粘膜渗透压相近的生理盐水，或呱仑酸钠（含漱颗粒 0.4%，含漱液 4%）漱口。不推荐使用聚维酮碘等含碘物质护理口腔，因为碘抑制组织的上皮形成。

 

临床上常用地塞米松软膏等激素类药物处理口疮性口腔炎症，但是化疗药物引发的口腔炎症使用激素类软膏很可能延迟溃疡愈合，激素的免疫抑制作用可能加重念珠菌感染。MASCC和ISOO 指南并没有明确这些内容。为了减轻口腔内的接触性疼痛，不得不使用激素软膏时，务必注意观察口腔内的变化。

 

7、管理要点

 

① 家庭口腔护理

 

选用刺激性小的牙膏，养成勤刷牙、勤漱口的习惯，目的是预防感染并保持口腔湿润。有必要时请口腔科医师的帮助。刷牙、漱口时，除了牙齿，更应注意用软刷清洁口腔的其他部位（全口腔）。漱口只限于口腔范围，不要去特意含漱咽喉。注意，在化疗前就开始实施。

 

②灵活使用⼯具

 

刷牙时有疼痛，口腔干燥的，可以通过加湿器增加室内湿度，佩戴口罩可有效保持口腔湿润，或者购买口腔用保湿啫喱（凝胶）涂抹。

 

③ 饮食

 

口腔炎症进食接触有疼痛感的，可参考以下建议。

 

● 热食、刺激性和酸辣⻝物、饮料更容易刺激疼痛，尽量回避。

● 带壳食品、饼干等坚硬食品在进食和咀嚼过程中对粘膜刺激大，选择柔软食物。

● 疼痛严重时，在进食前使用镇痛药物，推荐进食粥类、流食。

● 当炎症严重到无法进食时，尽快就医处理。因化疗引起的口腔炎症，对癌症患者来说不可忽略。口腔的状态与消化道的整体状态、营养和治疗的转归密切相关，影响长期抗癌治疗，应结合个体情况多方面评估和处理。

 

九、输液反应和过敏反应

 

与肿瘤药物治疗相关的过敏反应包括输注反应（Infusion Related Reactions：IRR）和即时过敏反应。输液反应常见于以靶标药物为代表的，因注射蛋白质药物而发生的不良反应，而过敏反应是经IgE抗体参与的免疫应答引发的超敏反应。

 

1、症状

 

输液反应具有非特异性特点，往往没有明确的诊断标准。要从发烧，寒战，皮疹，呼吸困难和血压下降等典型症状中综合分析后才能判断。多数输液反应为轻、中度症状，很少发展到重症。有上述类似症状， 并出现荨麻疹，潮红，喉咙紧绷和呼吸困难时更倾向于过敏反应，重症时出现喘鸣和意识丧失，循环系统衰竭。

 

 

2、发生机制

 

输液反应的发生机制并不十分明确，普遍认为靶向药物的输液反应机制与化疗药物机制不同，当靶向药物与靶点分子、多种血液细胞、癌细胞间相互作用后，释放细胞因子引发输液反应。因细胞因子在全身循环扩散，故出现的症状也多种多样。细胞因子的释放量越大，症状越严重。

 

输液反应多发生于含蛋白的靶向药物中，非人源化抗体发生输液反应的风险更高，如鼠源嵌合抗体的利妥昔单抗和西妥昔单抗。抗体的人源化程度越高风险就越小。

 

患者与输液反应相关因素包括：有过敏既往史，合并有呼吸疾病等。

 

过敏反应的发生，当免疫系统将抗癌药物的分子结构或者成分识别为抗原（过敏原）时诱导lgE参与反应，释放组胺，白三烯，前列腺素等，这些释放物质的游离可导致即时性过敏反应。常用抗癌药物中容易引发即时性过敏反应的有紫杉类和铂类制剂。

 

 

发生时间和经过

 

输液反应不需要抗原参与，多数都发生于初次输液开始后的24小时内。初次给药曲妥珠单抗时发生率达40%，第二次之后的给药发生率显著下降。西妥昔单抗的输液反应有 90％发生于首次给药。给药速度与输液反应的发生率有关。

 

过敏反应的发生时间因药物各异，紫杉类药物的过敏大多数发生于初次给药，铂类药物则经剂量累积后发生。给药后越早发生过敏反应的，症状越严重，严重的药物过敏可能导致支气管痉挛、血压下降等循环系统衰竭，甚至致死。抗癌治疗过程应中尽可能在早期发现过敏症状。

 

3、Grade分级

 

目前没有输液反应与过敏反应的明确诊断标准。参考 CTCAE v4.0 的评级标准帮助临床诊断。

 

 

4、对策

 

使用西妥昔单抗和紫杉醇治疗前，需要做预防性给药处理。输液反应在初次给药时发生率最高，第一次给药前，必要通过医学检查测量生命体征，如血液检查和心电图。

 

输液反应处理。轻症的可降低点滴速度或停止点滴，缓解后多数患者可以再给药。可以考虑使用激素类药物减轻症状。

 

过敏反应处理。停止给药，观察。轻症的，经充分观察且无症状时，可以考虑再给药；中度症状以上的，开始激素和抗组胺药物治疗；重症的开始辅助呼吸， 使用急救药物。发生药物过敏后原则上不再使用该药物。当无其他治疗方案时，为了抗肿瘤治疗再次使用过敏药物是没有安全保障的。

 

5、管理要点

 

使用易发输液反应或过敏反应的药物治疗时，陪伴家属和所有医务人员之间应共享信息，观察用药患者。除了初次给药易发过敏的药物外，特别注意铂类药物多次治疗后才发生过敏反应的特点。

 

十、高血压

 

细胞毒性药物与激素联合治疗高血压发生几率较低，随着靶向药物的广泛应用，临床上使用抗血管生成药物、多激酶抑制剂引起的高血压发生几率较高，肿瘤治疗带来的高血压压须妥当处理。

 

高血压是脑卒中（脑梗塞，脑出血，蛛网膜下腔出血等），心脏病（冠状动脉疾病，心脏肥大，心力衰竭等），肾脏病（肾硬化等）和大血管疾病的危险因素，推荐对癌症患者的血压进⾏妥善监管。通常降压目标设定为 140/90 mmHg，合并有蛋白尿慢性肾病（CKD）和糖尿病（肾衰竭高风险因素）的患者，降压目标设定为 130/80 mmHg。

 

 

 

1、症状和发生机制

 

高血压通常无自主症状，抗癌药物治疗过程中可能导致血压突然升高，此时感觉头痛、疲乏。血管生成抑制剂通过抑制血管内皮生常因子（VEGF）抗肿瘤。激酶抑制剂通过抑制 VEGFR、RAF、RET 等通路抗肿瘤。抑制 VEGF 信号传导的药物均具有高频引发高血压的风险。VEGF通过一氧化氮（NO）参与血管生成，抑制VEGF可以抑制NO合成酶，当 NO含量下降可以抑制血管内皮细胞增殖，导致血管壁变薄，血管抵抗性增强，血压随之上升。

 

发生时间和过程

 

 

尽管高血压的发生率因药物不同及给药剂量而变化，除乐伐替尼外，其他靶向药物引起 Grade3 或以上高血压的发生率约为5-20％。有迹象表明黄种人的发生率高于白种人。药物性高血压的发生通常在治疗开始后相对较早的时间段。瑞格菲尼造成的高血压发生于给药后 2个月内，贝伐单抗在开始给药至持续治疗期间的任何时间都可能发生，雷莫卢单抗给药后发生高血压的中位时间为 1个月。也就是说，从给药后早期开始到用药期间内都可能出现高血压，应全程监测患者血压。

 

2、Grade 分级

 

参考 CTCAE v4.0 标准的评级

 

根据各药物说明书和指南总结

 

 

3、对策

 

与高血压治疗指南的降压目标一致，使用降压药物的标准临界点为 Grade2（收缩压 140-159 mmHg 或舒张压 90-99 mmHg）。如果在服用降压药物后仍出现 Grade3 的高血压，推荐增加降压药物的种类或更换其他药物。

 

关于使用何种降压药物，尚未对 VEGF抑制剂引发的高血压进行过对照研究，各降压药之间的推荐程度也没有明显差异。血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）同时可以预防VEGF 被抑制后引发的蛋白尿，推荐上述药物用于没有严重高血压的患者。

 

钙（Ca）通道拮抗剂有强降压效果，并可减少由 VEGF 抑制剂诱导的NO信号传导损失而引起的血管平滑肌细胞收缩的作用。但是，盐酸地尔硫卓等非二氢吡啶类钙通道拮抗剂有可能抑制细胞色素 P450（CYP）3A4，从而导致被 CYP3A4 代谢的多激酶抑制剂的血药浓度升高，因此推荐使用对CYP3A4抑制作用较低的⼆氢吡啶类Ca 通道拮抗剂， 如氨氯地平、硝苯地平。

 

由 VEGF抑制剂导致的高血压具有可逆性，靶向药物停药或减量给药后大多数高血压都能得到缓解。

 

4、管理要点

 

在VEGF 抑制剂给药前，对心血管进行全面评估，针对给药早期阶段发现高血压征兆和治疗过程中出现的高血压，均可考虑介入降压药物控制血压。虽然 VEGF 抑制剂引起高血压的机制并不十分明确，但要注意危险因素：有高血压既往史的，使用包括抗 VEGF 抑制剂的联合方案的，年龄 65岁以上的，吸烟和高血脂。

 

十一、蛋白尿

 

蛋白尿是使用抗血管生成抑制剂的典型副作用。使用贝伐单抗、阿柏西普等（抗 VEGF 抗体），雷莫昔单抗（抗VEGFR 抗体）和瑞格菲尼（多激酶抑制剂）时，发生蛋白尿的比例为 10％-30％。患者很少有主观症状，不容易发现。当蛋白尿严重时，可能引发肾病综合征并伴随水肿和疲劳感，应采取措施监管。

 

1、症状

 

最初几乎没有主观症状，可能出现水肿、体重增加和泡沫尿。进⼀步发展，可能会造成肾病综合征。肾病综合征会增加肾衰竭，肾内血栓，血脂异常和感染的风险。

 

2、发生机制

 

肾⼩球滤过膜由内皮细胞，基底膜和足细胞构成。足细胞产生的 VEGF 与肾小球内皮细胞上的 VEGFR-2，相互影响，对正常的肾下球滤过功能及其修复发挥作用。目前还不能明确解释蛋白尿的发生机制，有研究认为，VEGF 被抑制会破坏肾小球结构和滤过功能，从而导致蛋白尿。

 

发生时间和过程

 

国际上有临床研究统计了靶向药物导致蛋白尿的发生率。贝伐单抗：4.6％（Grade3 以上 0.11%），雷莫芦单抗：16.8％（Grade 3 以上 2.8%），阿柏西普：10.0％（Grade 3 以上 2.8%），瑞戈非尼：6.6％（Grade 3  以上 1.4%）。很少见危重的蛋白尿。发现时间上，雷莫芦的中位时间为 43.5 天，贝伐单抗可能发生在任意时间点，无特定倾向。贝伐单抗导致肾病综合征的发生率为 0.04％，雷莫芦单抗为 0.6％，阿柏西普为 0.3％。

 

3、Grade 分级

 

参考 CTCAE v4.0 的标准。

 

随机尿的尿蛋白/肌酐比率（UPC 比）与 24小时尿液收集测量的每日尿蛋白量有很好的相关性；若24 小时尿液收集困难，则测量UPC 心率。

 

 

4、对策

 

目前尚无针对因抗血管生成药物引发蛋白尿的预防或治疗方法。重点是定期检测尿蛋白，并尽早发现。如果在治疗期间观察到尿蛋白异常，则应评估蛋白尿等级，衡量血管生成抑制剂的获益和风险后，考虑药物减量甚至停药。

 

5、减量停药标准

 

以各药物本身的减量、停药标准为基础。在临床实践中，Grade 1 的蛋白尿可以继续用药，Grade2 以上时， 则考虑暂时停药或减量。

 

6、管理要点

 

在使用抗血管生成药物的时候，应定期测量尿蛋白。除尿常规外，须测量UPC 比率，用UPC 评估蛋白尿比较准确。定期测量血压。如果进行了停药或减量处理而蛋白尿没有改善或恶化时，应寻求肾脏科医师的帮助。