史美祺教授：EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者的用药进展

史美祺教授：今年在2023WCLC世界肺癌大会报道了我们发起的针对EGFR-TKIs靶向耐药的晚期NSCLC的单臂、多中心、前瞻性的临床II期研究，EGFR突变靶向耐药的患者，化疗或化疗联合抗血管贝伐珠单抗仍然是最常用的后续标准治疗方案。然而，现实临床实践中，我们的大多数患者对化疗存在极大的排斥心理，常常拒绝接受化疗为主的治疗，非化疗方案成为该类患者未被满足的最想要的需求。因此，我们开始思考除了化疗之外，是否有其他治疗方式可以满足患者的要求，并且是否存在替代化疗的方法，以提供更好的安全性和生存效益。随着免疫治疗时代的到来，免疫治疗已成为驱动基因阴性病人、一线和二线晚期非小细胞肺癌以及早期和局晚期非小细胞肺癌的首选治疗方法。

早年有很多临床研究，尝试将EGFR阳性突变患者使用靶向耐药后再用单药的免疫治疗，结果疗效都不如化疗，免疫治疗对EGFR-TKIs耐药患者来说并没有比标准治疗更好的效果。后来，科学家们尝试了将免疫与EGFR/ALK等靶向药联合使用，但可惜的是这种联合治疗也并没有带来额外的疗效，反而带来了明显的毒副作用，尤其是肝脏毒性，导致许多患者无法耐受甚至疗效减退。

ALT-L038是一项长达近三年的晚期NSCLC EGFR-TKI靶向耐药后的研究，共有64名患者入组。研究分为两个部分，第一部分是I期临床研究，通过逐步增加安罗替尼剂量（从8mg到12mg）和固定剂量的TQ-B2450（1200mg）。从2019年10月开始设计方案，12月开始招募患者，直到2022年10月才结束入组。由于这三年时间正好处于疫情中，也导致一些患者用药受到影响，延迟用药或停止治疗，最终也对疗效产生了一定影响。幸运的是，在所有参与研究的团队成员的共同努力下，我们成功完成了临床试验。令人惊喜的是，治疗效果比我们最初预期的要好得多。根据我们在2023年WCLC上公布的数据，患者的中位无进展生存期接近9个月，与其他已报道的同类研究结果相当。ALT-L038研究是一个样本量较小、单臂和多中心的II期研究，因此循证医学证据级别较低，不能简单地说我们的临床研究比其他研究更好。然而，除了ORIENT-31的四药联合取得了比较好的阳性结果并获得了国家药监局的适应证批准外，其他几个与入组条件相类似的大型III期临床试验在这个领域中都是阴性结果。

ALT-L038治疗方案简单、方便，整体耐受性良好，并且采用非化疗方案，可以使患者疾病进展后总体能保持良好的身体状况以接受后续治疗，比如选择化疗或重新再挑战已用过的EGFR-TKIs靶向药物等，从而为患者提供了更多的后续治疗机会。从ALT-L038的研究结果中可以看出，患者的中位总生存期超过了28个月，这充分显示出了这种治疗策略的后续优势。虽然ALT-L038的研究样本量有限，不能作为高级别证据直接推广应用，但仍值得参考，并为进一步进行更大规模研究提供了信心和参考依据。

史美祺教授：在选择治疗方案时，我们应该遵循药品说明书、指南和专家共识等循证医学的原则。小样本的临床研究循证医学的证据级别较低，不能作为标准治疗推荐，但可以作为参考。对于那些有化疗禁忌症、不耐受或对化疗不愿意接受的患者来说，这种简单、方便和安全的治疗方案值得一试。当然，在进行方案选择时，我们还需要与患者充分沟通，将方案的背景信息和数据告知患者，让他们做出明智的决定。

总之，ALT-L038的研究结果对临床医生是具有参考价值和意义的。虽然这个小样本的临床试验数据是具有单臂、前瞻性和多中心的特点，并取得了令人意想不到的初步结果，但样本量小，没有做生物标志物或肿瘤微环境的探索性研究，更缺乏前瞻性随机对照研究，目前还只能是一个抛砖引玉的阶段。因此，未来我们还需要进行更大样本的随机对照III期临床研究，以达到更高级别的证据支持。

史美祺教授：在EGFR突变阳性病人一代和二代靶向药治疗失败后，许多III期临床研究公布的结果都没有显示出优越性，与标准治疗、化疗甚至化疗加抗血管靶向治疗相比并无差异。唯一取得阳性结果的是中国的ORIENT-31的四药联合方案，但在临床实践中，由于多药联合治疗会一些患者不耐受或退出治疗，我们常常需要降低剂量或停用某些药物来降低治疗风险。因此，我们担忧降低剂量或减少药物的方法是否能保证疗效仍然优于标准治疗。而且，今年WCLC报道的重榜IMpower 151研究的同样四药方案在该人群与贝伐珠单抗加化疗的三药方案比较并没有获益，这为免疫加持的四药方案又蒙上了一层阴影。ALTER-L038研究是针对TKIs耐药患者去化疗的二药联合治疗，因为没有化疗，总体的耐受性、方便性是它最大的亮点，同时初步疗效也超预期。

然而，我们仍然需要进行大样本的随机对照临床研究来验证这个效果。我们计划与公司合作设计这样的研究，如果能够得出与II期相当的数据，那么这个方案的优势将不言而喻。在2023WCLC中，程颖教授报道了一个在广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)中对免疫TQB2450加安罗加化疗进行的III期临床研究，其主要终点是超过19个月的中位总生存期，这是目前ED-SCLC一线治疗中最佳的生存数据，引起了轰动效应。有了这个先行者，我们也可以在TQB2450加安罗的基础上联合化疗是否对EGFR-TKI耐药的患者更好等，一切都需要研究和探索。

史美祺教授：我觉得作为临床医生除了需要不断学习掌握最新的循证医学高证据级别的临床研究数据，把它融到自己的临床工作当中，去合理规范的使用，这是我们医生最基本的素质和要求，只有不断的更新医学知识，才能够更好的服务于患者。我们在临床的实践工作当中，通过学习、交流、实践来发现和提出问题，我们也可以在条件允许的时候开展自己的研究，在国内外舞台上发出有价值的声音，这一切都是非常有意义的。我们都知道EGFR-21外显子插入突变用单药的靶向药物，无论是一代、二代、三代整体疗效都不如EGFR-19外显子突变，于是我们设计了伏美替尼加倍剂量160毫克来治疗EGFR-21插入突变的晚期非小细胞肺癌一线的临床II期研究，计划入组25例也圆满入组结束了，目前整个研究都在顺利的进行和随访当中，希望明年我们有初步的数据能够公布在国际舞台上。至于申办方的研究就更多了，各个公司甚至有的是注册临床研究，有的是I期临床在摸索剂量的研究，我们也都有参与到其中，虽然占据了我们很大的工作量，但是我觉得做为医生看病之余开展这些临床研究还是很充实很有意义的。