Nat Commun：APOE2和APOE4反向调控？APOE2纯合患者AD风险极低

载脂蛋白E基因（APOE）是晚发性AD最主要的易感基因，其有三种常见的等位基因（APOE2，APOE3和APOE4），由此产生了6种基因型（APOE2/2，2/3，3/3，2/4，3/4和4/4）。和最常见的APOE3/3基因型相比，每增加一个APOE4等位基因罹患AD的风险就会增加，并且发病年龄也会提前，因此，APOE4/4基因型的发病风险最高。相反地，携带1个或2个APOE2等位基因就意味着患病的低风险和较晚的发病年龄。然而，APOE2/2纯合基因型是否比APOE2/3基因型患病风险更低呢？在临床诊断和神经病理诊断的AD病例中，相对于模糊的APOE2/2患病风险最低和APOE4/4患病风险最高，APOE不同基因型的具体AD OR值如何呢？为解决以上问题，美国亚利桑那大学Eric M. Reiman教授团队对5007名经过神经病理学诊断和23,857名经过临床诊断的受试者进行

了研究。

01分组情况

该研究共纳入了28,864名受试者（14,448名 AD和14,416 名对照）。其中，5007名受试者经过了临床诊断和神经病理学诊断，包括4018名AD患者和989名认知正常且无神经病理损害的对照。23,857名受试者只经过了临床诊断，包括10,430 很可能的AD患者和13,427名认知正常对照。

02APOE基因型与AD OR值

与常见基因型APOE3/3相比，APOE不同基因型的AD OR（odds ratio）值呈现出等位基因依赖性，即随着APOE4个数增加，OR值增加，随着APOE2个数增加，OR值减少（表1）。可以看到的是，神经病理学诊断组的APOE2/2 OR值（0.13）是显著低于未诊断组的（0.52）。表2显示，在神经病理学诊断组，与OR值相对较低的APOE2/3基因型相比，APOE2/2 OR值更低，为0.34；与OR值最高的APOE4/4基因型相比，APOE2/2的OR值特别低，为0.004。

表1&2. APOE不同基因型的AD OR值

03APOE基因型与AD发病年龄

无论在神经病理学诊断组还是未诊断组，APOE4/4组, 3/4组, 2/4组, 3/3组, 和2/3与2/2 合并组的AD发病年龄均依次增加。使用神经病理学诊断组的病例-对照数据，对携带APOE不同基因型的不同年龄受试者进行生存分析（纵轴为不患AD的百分比），进一步显示了AD发病年龄随着APOE4减少、APOE2增加而不断增加的过程（图1）。

图1. 不患AD的百分比

04APOE基因型与神经炎性斑和神经原纤维缠结严重程度

对神经病理学诊断组中病例和对照进行神经炎性斑评分（CERAD评分）和神经原纤维缠结评估（Braak分期），结果显示，对应更多的神经炎性斑和更严重的缠结，APOE基因型排序为APOE2/2 < 2/3 < 3/3 < 2/4 < 3/4 < 4/4。这一发现说明APOE基因型对tau缠结和Aβ斑块产生可能存在不同程度的影响。

以上结果表明APOE2纯合基因型罹患AD风险特别低；APOE不同基因型有不同的AD OR值和发病年龄，并且可以影响AD病理的严重程度。因此，明确APOE以及它的基因型在AD中发挥的具体机制非常重要，这关系到是否可以通过APOE不同基因型对AD的易感性和抗性来探索AD的治疗方法。未来，靶向APOE及其基因型可能成为AD重要的治疗和预防手段。