专访同济大学陈义汉院士：破解心脏病学难题的逐梦之旅
2017-10-25 佚名 学术经纬
人的一生可以悠然漫长，数十载寒暑易节倏忽而往；人的一生也可以在转瞬之间命若游丝，短促到分秒必争。与死神赛跑的博弈，正是医院的“生死场”中每天都在上演的人间悲喜剧。
人的一生可以悠然漫长，数十载寒暑易节倏忽而往；人的一生也可以在转瞬之间命若游丝，短促到分秒必争。与死神赛跑的博弈，正是医院的“生死场”中每天都在上演的人间悲喜剧。
陈义汉教授至今难忘做实习生时的一段经历。他曾遇到一位处于休克昏迷的患者，生死只在一线之间。通过询问病史、体格检查和阅读有限的临床化验单，进而凭借缜密的逻辑推理，他迅速做出诊断——夹层动脉瘤破裂、急性心包填塞。及时而准确的诊断为挽救患者生命赢得了宝贵的时间。之后经过床旁X光检查最终也证明了这个诊断的正确性。“黄金时间窗口之内救人一命，是医生最大的喜悦和成就感。”
寻找新的地平线：探索心律失常遗传学机制
除了治病救人，陈教授还渴望投入医学科研创新。“如果没有创新，医学就永远停留在过去的地平线。”
陈义汉教授至今难以忘记从事心律失常分子遗传学研究的那段岁月，那是为了探索带有家族遗传性倾向的房颤遗传机制。房颤是最常见的持续性心律失常，可以引起脑卒中和心力衰竭，中国有近千万房颤患者。早在17世纪，英国解剖家William Harvey就首次发现了动物体内右心房异常颤动的现象，上世纪初荷兰生理学家Willem Einthoven则首次观测到了房颤心电图。但百余年来，房颤的发生机制依旧是医学界的科学之谜。
“在临床实践中，我产生了一个疑问：房颤是否起源于遗传缺陷？带着这个问题，我们开始了富有挑战性的人群调研和探索之旅。在那几年里，我们团队常常奔波于偏僻的乡村甚至山区和岛屿。” 为取得一个关键患者的临床资料，他们曾在风雪夜晚驱车到数百里以外实地走访；为冷藏在外地采集的珍稀血液标本，他们顶着零下30多度的低温在冰面上撬取冰块；为打消患者对验血、插胃管的顾虑，他们多次伸出自己的胳膊献出血液样本，甚至把胃管插入自己的身体。他们还曾连续8个昼夜没有住一次旅社，背着心电图机、干冰，步行进入交通工具无法进出的黄河古道边农户；他们也曾遭遇表现型和基因型的矛盾、临床电生理和细胞电生理的矛盾，还经历过意外的突变漏检等问题……然而，凭着执着和顽强，他们克服了这些困难。
▲百余年来，房颤发生机制仍是医学界的科学之谜（图片来源：Mayo Foundation）
功夫不负有心人！2003年《Science》杂志刊登了他们的重要科学发现——房颤可以起源于基因突变。之后的两年内，陈教授的团队又发现了第二个和第三个房颤的遗传学机制。此外，陈教授团队又发现了一种致命的心律失常——先天性长QT综合征的遗传学机制。正如陈教授对学生的谆谆教诲所言：“真正的科学是天籁之声，纯美的心灵才能感受到她的美妙。伟大的科学发现，是世界屋脊上的布达拉宫，朝圣者需要一步一跪一叩首和一丝不苟的虔诚。”
独辟蹊径：探索心脏病干预新靶点
古人云：苟日新，日日新，又日新。医学科学也是一样，唯有求新方可求变求得一个更好的前景。目前陈教授团队重要的研究方向之一，便是心脏病干预靶点、新药前药和细胞治疗。
鸟苷酸酶分子-动力蛋白家族是细胞膜蛋白内陷调控体。陈教授团队发现，动力蛋白-2可影响心肌细胞膜钙通道、钠通道、内向整流性钾通道和钠-氢交换体的表达。重要的是，抑制动力蛋白-2活性可以导致严重快速性室性心律失常的发生，表明动力蛋白-2调控着心肌细胞膜多个离子通道及转运体蛋白的表达与功能稳态，在快速性室性心律失常的发生中起着重要作用。
“循证医学证明，针对单个离子通道的抗心律失常药物，存在致心律失常和心源性猝死的危险，它们降低生存周期，增加死亡率。靶向多个心脏离子通道的药物是潜在理想的抗心律失常的治疗手段。动力蛋白-2可以调控多个膜表面离子通道的细胞膜转运，从而影响心律失常的发生。该发现可以为心律失常药物研发提供潜在优越的药物干预靶点。”
▲动力蛋白-2调控心肌细胞膜多个离子通道（图片来源：陈义汉课题组）
他的团队还发现线粒体转位蛋白也可以充当心律失常的干预靶点。在缺血状况下，抑制该靶点可以显着性减少室颤等严重心律失常的发生发展。线粒体是心脏能量代谢与信号转导的关键场所，其功能的动态稳定决定了心脏的应激适应性。
哺乳动物线粒体含有大约1000种不同的蛋白质。只有约1%的线粒体蛋白是由线粒体自身DNA编码，而大约99%的线粒体蛋白质是由细胞核DNA编码为线粒体前体蛋白，并被动态地输入线粒体，对于线粒体功能（从能量产生、信号转导到细胞命运调控）的维持极其重要。这些前体蛋白必须通过线粒体外膜转位酶复合物（TOM复合体）转运才能进入线粒体内部。陈教授团队发现，TOM70在病理性心肌肥厚发生中起到分子开关的作用。它通过整合病理性肥厚刺激因子和线粒体反应，决定着病理性心脏肥厚的发展。所以陈教授认为，TOM70是病理性心肌肥厚和心力衰竭发生的分子阀门以及潜在干预靶点。
陈教授表示目前他的团队还投入了心肌细胞的再生研究。“无论是心肌梗死，还是心力衰竭，或者其他重大心脏疾病，心肌细胞再生技术可以部分地从治本的角度实现心脏病治疗的革命性突破。”他希望心脏病学界在这个方向上早日取得重大进展。
▲线粒体膜孔蛋白及TOM复合体示意图（图片来源：陈义汉课题组）
心脏病学研究新视野
陈教授表示用于治疗心律失常和心力衰竭的药物还有很大的提升空间；另一方面，临床上还缺乏有益于心肌死亡后再生的药物，也没有预防高血压发生的药物。所以，他认为科研工作者还需要奋力探索心血管疾病领域源头性、根本性、奠基性、带动全局性和具有普遍性的重大科学问题。“大医治未病，防重于治。我们应该把防治研究的重点放在一级预防层面，不能做亡羊补牢的事情。”陈教授希望更多的基础研究能够导向临床，实实在在地解决临床工作中遇到的实际困难与挑战，并增加与人类疾病可靠的关联性。“如果浅尝即止，就不能完成整个链条，很难走到实际应用。我希望有更多的中国制造创新药物和医疗器械出现，诞生更多具有中国烙印的新理论、新技术、新方法、新标准和新指南。”
陈教授表示他还希望我们国家能够酝酿更多的科学计划。“在大领域、大科学之外，我们还需要抓住重大的核心科学问题。在医学科学研究上既要接轨主流，也不可随波逐流、丧失自我。唯有独立思考、错位发展，方能形成中国特色，并屹立于世界医学科学之林。”
陈教授说，在悬壶济世的生涯中，常常感觉到个体的渺小，所以更感到作为医生之所以能够享受自豪和快乐往往源自于治病救人，只有把病人看作自己的衣食父母和亲人才能提升医术、妙手回春和改观医学。而生命科学中许多未知的领域正是鞭策自己不断进步的动力。“人，最重要的就是精神世界，只有高尚的精神世界才能推动我们去从事伟大的事业。高尚的精神世界可以使得我们脱离琐碎庸俗的境界，让我们保有一颗淡泊明志和宁静致远的初心。我觉得自己这一生能投身于医学和医学创造，就是一种淡泊和宁静的幸福。希望此生能够对社会有所贡献，这才是生命真正的价值。”
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