AJH：苏替单抗可有效预防接受大手术冷凝集素疾病患者溶血性贫血的恶化

冷凝集素(CAs)是一种自身抗体，通常属于IgM类，直接针对红细胞(rbc)上表达的表面蛋白。大多数CAs的临床意义较低，因为它们的热振幅（即与红细胞抗原的最佳反应温度）与生理无关。然而，热振幅大于28-30ºC的CAs往往与临床相关效应相关。CAs可通过两种机制引起并发症：首先，肢端红细胞凝集可导致微循环减少、血管痉挛和肢端发绀。其次，IgM与红细胞表面的抗原结合，通过与C1复合物结合，成为经典补体途径的狂热激活物，通过血管外红细胞破坏和适度的血管内溶血导致溶血性贫血。

低水平的补体蛋白限制了红细胞的破坏率。因此许多冠心病患者只有轻度贫血，但大约有一半的冠心病患者需要在某个时间点进行输血。然而，在感染或创伤后，补体活性增加100-1000倍会加剧溶血，并可能导致血红蛋白水平显著下降。冠心病手术对冠心病患者提出了特别的挑战，体外体外循环低温引起的心脏或其他重要器官凝集，补体因子增加引起的溶血显著增加。

国外一研究团队描述了一名白人男性，他有10年冠心病(CHD)病史，以右冠状动脉(RCA)三支支架治疗心肌梗死为表现。症状的再次加重导致一年后在左前降支(LAD)增加了一个支架，随后又增加了两个LAD支架。在他最后一次心脏手术后1年被诊断为冠心病时，他严重贫血，需要定期输血红细胞。他被纳入了3期Cardinh试验，这是一项开放标签、单臂研究，单抗是一种最近输血的CAD8患者中补体c1的选择性抑制剂。他的血红蛋白水平从低于10g/dl定期输血到12.0g/dl以上没有输血，但9个月后他出现进展性呼吸困难的三血管疾病近端和远端狭窄小伙子和回旋动脉(CX)，表明需要心脏开放手术。

苏替单抗是一种补体c1抑制剂，可选择性地阻断经典的补体激活，但保留替代和凝集素途径。1期和3期试验表明，快速和完全阻断Cad的溶血。然而，非补体介导的红细胞凝集症状可能无法缓解。在整个手术过程中，通过将体温和循环液保持在37°C，可以防止冷诱导的、igm介导的凝集。研究人员推测，维持苏替单抗的最佳效果可能会通过手术期间和术后期间的经典补体途径充分阻断溶血的加重。

在心脏开放手术中，循环苏替单抗有望显著稀释，因为患者必须连接到体外循环，即心肺机，后者将启动1300mL溶液（甘露醇、电解质和缓冲溶液）。预计失血量约为500mL，并输注100-2000mL的液体。使用这些数据以及患者之前的PK/PK谱(图1A和1B)，预计术中苏替单抗的浓度(图1B)是常规苏替单抗手术后2天充分抑制溶血所需的浓度的4倍。

患者于第0天入院接受心脏手术，并给予常规注射苏替单抗，根据患者体重的适当剂量为6.5g。然后在第2天，他接受了冠状动脉搭桥术(CABG)。采取预防措施以保持手术室温较高，以避免病人降温。心肺机内的液体保持在37°C。CABG通过正中胸骨切开术和体外循环，通过标准插管(在37°C)进行。采用顺行温(37°C)血心脏停搏液。患者接受了两例冠状动脉移植：左前乳动脉(LIMA)到LAD和静脉移植到CX。为避免更换C1q，手术中未给予血浆产物。分别在入院时、术前、体外循环前、术后、术后24小时采集血样。

在整个手术过程中，血红蛋白水平保持稳定，没有溶血的迹象，即乳酸脱氢酶水平稳定，无血尿或血浆变色(图1C)。术后早期病程平稳，患者于5天后出院至当地医院，活动良好，情况良好。与预期的一样，观察到显著的炎症反应，c反应蛋白(CRP)水平升高，术后2天达到峰值(CRP225mg/L，但没有感染的迹象。尽管有这种炎症反应，但没有观察到突破性的溶血，LDH、胆红素和血红蛋白水平保持稳定。在第14天的常规随访中，患者被完全活动起来，血红蛋白水平稳定，无溶血迹象(图1C)。总补体活性(CH50)，被监测以评估经典补体途径的任何活性，在注射舒替单抗后的手术前被完全抑制。CH50在术后早期和2周后的随访中仍被抑制，表明经典通路持续完全抑制。

目前的病例表明，即使有明显的组织创伤、急性期反应和同时体积状态的改变，苏替单抗也有效地阻止了补体激活。此外，尽管有明显和延长的急性期反应，c1s抑制在术后得到维持，并充分阻断溶血。由于苏替单抗不影响替代途径和终末途径，感染并发症的增加不太可能增加。因此，苏替单抗可能是接受大手术的冠心病患者的一种新而安全的工具。

另一个重要的观察结果是，与仅注射单次注射相比，患者在注射超过52周后达到了更高的舒替单抗血清水平(图1a)。因此，未使用舒替单抗的患者可能比使用的患者需要更高的剂量。

原始出处：

Tvedt, T.H.A., Steien, E., Øvrebø, B., Haaverstad, R., Hobbs, W., Wardęcki, M., Tjønnfjord, G.E. and Berentsen, S.A. (2021), Sutimlimab, an investigational C1s inhibitor, effectively prevents exacerbation of hemolytic anaemia in a patient with cold agglutinin disease undergoing major surgery. Am J Hematol. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1002/ajh.26409