【Leukemia】AML患者MRD复发和形态学复发后的结局差异

MRD复发和形态学复发

对于急性髓性白血病(AML)，许多CR是一过性的，表明可测量残留病灶(MRD)的重要性。即使进行了化疗或异基因造血细胞移植(HCT)，但MRD仍与后期形态学复发风险增加相关。因此，现行指南认为伴和不伴MRD的CR是不同的缓解类别。多参数流式细胞术(MFC) 是MRD检测的一种常用、灵敏和可定量的手段。

首先检测到MRD复发（骨髓原始细胞 < 5%）与完全复发（骨髓原始细胞≥5%）的预后相比仍存在不确定性，导致MRD的管理具有挑战性。如果MRD复发后的总生存期(OS)与形态学复发后的OS相似，可以证明剔除MRD的策略是合理的；但如果MRD复发的预后明显优于形态学复发，则剔除MRD可能需要更加谨慎。

Mary-Elizabeth Percival教授等在最初达到MRD阴性CR [MRDneg-CR]的患者中，比较了首次检测为仅MRD复发[REL-MRD]或形态学复发[REL-MORPH]的患者的复发后OS。研究结果近日发表于《Leukemia》。

研究设计

作者纳入2008-2017年在华盛顿大学/Fred Hutchinson癌症中心接受初始治疗的432例成人AML（新发或继发）或高级别髓系肿瘤（原始细胞≥10%，最常见的是MDS EB-2或CMML-2，因为这些组的治疗和结局与AML患者相似），这些患者达到了MRDneg-CR（包括骨髓中MFC未发现任何异常原始细胞）。初始治疗分为高强度（含大剂量阿糖胞苷的联合治疗，定义为阿糖胞苷≥1g/m²/天）、低强度（阿扎胞苷或地西他滨）或中等强度（“7+3”或类似方案）。

随后将达到MRDneg-CR的患者分为持续MRDneg-CR、MRD阳性复发（定义为外周血或骨髓样本中任何数量的可检测到异常原始细胞<5%[MFC]；REL-MRD）或形态学复发（外周血或骨髓样本原始细胞≥5%；REL-MORPH）。所有MFC检测均在本机构完成。

测量患者达到MRDneg-CR日期后1年的里程碑OS，末次联系时删失最后已知存活的患者。排除了在1年标志性时间前死亡或删失的患者。OS分析按里程碑时间的复发状态(MRDneg-CR、REL-MRD、REL-MORPH)分层。

研究结果

432例患者中共有288例在末次联系时保持MRDneg-CR，44例发生REL-MRD，100例发生REL-MORPH。末次联系时存活患者的中位随访时间为8.5年。在3组之间未发现性别、初始原始细胞百分比<20%、继发性疾病状态、ELN 2017风险类别、至MRDneg-CR时间或初始治疗强度之间存在显著差异。发生REL-MRD的患者年龄大于无复发的患者（中位年龄60.3岁vs 53.8岁，p = 0.009）。在末次随访时MRDneg-CR的288例患者中有152例在其治疗过程中接受了移植，而REL-MRD组为28/44例，REL-MORPH组为41/100例。

REL-MRD患者的主要治疗为HCT（10例患者）和化疗（17例患者：高强度6例，中等强度3例，低强度8例）；少数在REL-MRD前已接受HCT的患者停用免疫抑制，联合或不联合低强度化疗（分别为2例患者和4例患者）；10例患者在REL-MRD后未接受任何REL-MRD特异性治疗；1例患者的治疗和反应未知。在接受MRD治疗的患者中，至开始MRD治疗的中位时间为24天。随后12例患者达到再次MRDneg-CR，3例死亡，10例持续REL-MRD，18例进展为REL-MORPH。在该队列中未发现任何与MRD治疗反应相关的基线因素；所有患者至MRD阳性的时间相似。

79例患者在里程碑日期前死亡，死亡时MRDneg-CR 40例，REL-MRD 12例，REL-MORPH 27例。另外35例患者因末次联系在里程碑日期之前而被删失；所有患者均处于持续MRDneg-CR状态。在1年时存活的318例患者子集中，265例(83%)保持MRD阴性，23例(7%)处于REL-MRD，30例(9%)处于REL-MORPH（表1）。在这些患者组中，未发现年龄、性别、继发性疾病、诊断时原始细胞<20%或初始治疗强度的显著差异。同样，在初始达到CR后的不同时间点（检验30-90、90-150和150-210天间隔）发生REL-MRD或REL-MORPH的患者中进行比较，显示患者特征无显著差异，包括年龄、性别、继发性疾病或基础诊断。

在318例患者中，MRDneg-CR的OS长于REL-MRD或REL-MORPH（图1)。在多变量回归模型中，MRDneg-CR的死亡风险仍低于REL-MORPH[HR=0.17，p<0.001]。比较OS表明，与REL-MORPH相比，REL-MRD患者的死亡风险降低，但样本量较小无法得出更明确结论 [HR=0.52，p=0.072]。

总结

在AML或高级别髓系肿瘤患者初始MRDneg-CR后，REL-MRD或REL-MORPH的发生均与OS降低相关。值得注意的是，因样本量较小，MRD复发相对于形态学复发患者的死亡风险降低但无显著差异[HR=0.52，p=0.072]。根据基线特征，也未发现发生MRD或形态学复发的明确预测因素。

该研究依赖于MFC评估MRD，但未评估其他经验证的MRD评估模式（二代靶向测序、细胞遗传学或荧光原位杂交）。同样，MFC利用率和方案的机构变异性可能限制本研究的普遍性。

总体而言，该分析证明任何可检测的疾病均与较差结局相关。诱导治疗后REL-MRD是否具有不同的临床特征，或需要与持续MRD水平有所不同的治疗策略，这两个问题仍有待证实。更重要的是，REL-MRD的治疗毒性、治疗疗效和治疗获益之间的适当平衡尚不清楚。该研究结果表明，即使接受治疗，REL-MRD患者的表现也较差，因此有必要进行关注MRD的研究和临床研究，但由于缺乏经验证的替代终点，对于关注MRD引导治疗的研究进行评估解释特别具有挑战性。

参考文献

Shih L,et al. Comparison between measurable residual disease relapse and morphologic relapse in acute myeloid leukemia and high-grade myeloid neoplasms.Leukemia . 2023 Jul 31. doi: 10.1038/s41375-023-01981-2.