张艳主任组稿｜贾永胜：CAR-T在甲状腺癌治疗中的应用

甲状腺癌作为内分泌系统最常见的恶性肿瘤，特别是分化型甲状腺癌，经系统治疗后预后一般较好。但对于晚期甲状腺癌而言，治疗手段依然匮乏。此种情况多见于复发/转移性分化型甲状腺癌、低分化/未分化甲状腺癌以及甲状腺髓样癌等。虽然以靶向药为代表的各种治疗方法在晚期甲状腺癌的治疗中逐步从临床试验走向临床应用，但依然无法满足临床治疗需求。

1 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了令人振奋的疗效，也为恶性肿瘤的治疗提供了新的思路。人为设计的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）可以识别并结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，在不依赖MHC的情况下激活T细胞，发挥抗肿瘤作用。2017年美国FDA批准了以CD19为靶点的两款CAR-T产品，分别是诺华公司的用于治疗急性B淋巴细胞白血病的Kymriah和Kite公司的用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的Yescarta。2种CAR-T产品的成功上市，极大的鼓舞了免疫治疗在恶性肿瘤治疗中的信心，众多的科研人员以及临床医生也对CAR-T治疗其他类型恶性肿瘤抱有很大的期许并进行了尝试。但与在血液系统恶性肿瘤中取得的成绩相比，CAR-T在实体瘤治疗中的进展缓慢，目前多集中在临床前研究或临床实验阶段。其主要原因包括实体瘤肿瘤微环境以及肿瘤细胞表面抗原异质性等因素。

目前尚无针对甲状腺癌的CAR-T产品上市，但相关的临床前研究和临床实验已有开展。在clinicaltrails网站上注册的临床试验有2个，一个以ICAM-1为靶点治疗低分化及未分化甲状腺癌，一个以GFRα4为靶点治疗甲状腺髓样癌。临床前研究主要报道CAR-T针对相应靶点的毒性及有效性研究，报道的靶点多为甲状腺特异性相关抗原，包括TSHR、降钙素、CEA和RET M918T等。本文拟通过不同的靶点对CAR-T在甲状腺癌中的应用进行综述。

2 不同的靶点CAR-T在甲状腺癌中的应用

细胞间粘附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）

以ICAM-1为靶点的CAR-T临床实验是最早在clinicaltrails网站上注册的针对甲状腺癌的I期临床实验。由AffyImmune Therapeutics公司在2020年发起，旨在治疗甲状腺未分化癌以及复发/难治性低分化甲状腺癌，商品名AIC100。

2016年Yogindra Vedvyas等的文献报道中就出现了针对ICAM-1的CAR-T细胞，并以未分化甲状腺癌为基础进行了体内实验。2017年Irene M Min等人对以ICAM-1为靶点的CAR-T临床前研究进行了报道。研究发现：在临床前研究中ICAM-1 CAR-T细胞对未分化甲状腺癌表现出了高效率的杀伤效应。之后，也有关于ICAM-1 CAR-T的报道，依然是进一步优化CAR结构，并评估其有效性及毒性，最终为I期临床实验的开展准备了充分的临床前数据。在此基础上，2020年AffyImmune Therapeutics公司开始了ICAM-1 CAR-T细胞治疗甲状腺癌的I期临床实验，以期评估其产品AIC100的有效性及安全性。实验截止日期预期为2023年7月，目前仍在患者招募阶段。

胶质源性神经营养因子家族受体α4（glial-derived neurotrophic factor family receptor alpha 4，GFRα4）

在 Clinical trails网站上注册的另一个拟应用于甲状腺癌治疗的CAR-T产品是由宾夕法尼亚大学在2021年发起。此项临床实验以GFRα4为靶点，拟用于治疗成人复发性或转移性甲状腺髓样癌（Medullary Thyroid Cancer，MTC）。

研究者筛选了针对GFRα4的scFv结构，并以此为基础设计了GFRα4 CAR-T细胞。虽然针对小鼠具有一定的皮肤毒性，但针对人类标本的体内体外实验结果良好。2021年宾夕法尼亚大学发起了GFRα4 CAR-T细胞治疗复发性或转移性MTC的I期临床实验，以期评估其产品安全性，寻找最大安全剂量。实验截止日期预期为2039年6月，目前仍在患者招募阶段。

促甲状腺激素受体（thyroid-stimulating hormone receptor，TSHR）

以TSHR为靶点的CAR-T临床实验已经在中国临床实验注册中心网站上注册。由上海斯丹赛生物技术有限公司发起，旨在治疗复发性难治性分化型甲状腺癌。

Hanning Li等人已经报道了相关的临床前研究结果。通过体内体外实验验证了TSHR CAR-T细胞具有良好的有效性和安全性。

有关TSHR CAR-T的临床实验已在中国临床实验注册中心网站上注册。同时，名为“dPD-1 (TSHR+CD19) CAR T 细胞治疗复发难治性甲状腺癌的安全性和有效性临床研究”的I期临床实验也已注册。

近期Jing Ding等人报道了一例TSHR+CD19 双靶点CAR-T细胞治疗晚期甲状腺癌的临床试验病例。女性低分化甲状腺癌患者接受手术，碘131，化疗以及小分子靶向药物治疗无效后接受CAR-T治疗。患者接受了环磷酰胺（600 mg/m2/天）和氟达拉滨（50 mg/m2/天）3天的清淋预处理后接受了1剂TSHR+CD19 CAR-T细胞输注，剂量为9.06×106个细胞/kg。患者于治疗后3月出现部分缓解并于治疗后141天死于肺部感染。研究者认为患者对该方案治疗耐受良好，TSHR+CD19 双靶点CAR-T细胞治疗可能是晚期甲状腺癌的一种可行方案。

目前，免疫治疗尚未成为甲状腺癌治疗过程中的常规治疗手段，但对于处于疾病晚期、其他治疗无效的患者，以CAR-T为代表的新型治疗方案或许会给患者和医生给多的选择。

参考文献

1.Yogindra Vedvyas, Jaclyn E McCloskey, Yanping Yang，et al. Manufacturing and preclinical validation of CAR T cells targeting ICAM-1 for advanced thyroid cancer therapy. Sci Rep. 2019 23;9(1):10634.

2.Vijay G Bhoj, Lucy Li, Kalpana Parvathaneni, et al. Adoptive T cell immunotherapy for medullary thyroid carcinoma targeting GDNF family receptor alpha 4. Mol Ther Oncolytics. 2021 26;20:387-398.

3.Jing Ding, Deyu Li, Xingchen Liu, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for relapsed and refractory thyroid cancer. Exp Hematol Oncol. 2022 22;11(1):59.