Cell Death Diff：HSPA12A可作为LPS诱导性肝损伤的治疗靶点
2020-05-06 QQY MedSci原创
肝功能异常通常与败血症患者较低的生存率密切相关。用Caspase-4/5/11检测的胞质脂多糖(LPS)的焦亡激活是脓毒症发展的主要驱动因素。既往研究表明LPS能够被AOAH（酰基羧酸水解酶）灭活，并
肝功能异常通常与败血症患者较低的生存率密切相关。用Caspase-4/5/11检测的胞质脂多糖(LPS)的焦亡激活是脓毒症发展的主要驱动因素。既往研究表明LPS能够被AOAH（酰基羧酸水解酶）灭活，并导致Caspase-4/5/11对LPS脱敏。然而，在败血症肝细胞中胞质LPS诱导的细胞焦亡作用尚未完全明确。
在该研究中，研究人员发现LPS可以增加肝细胞中HSP70家族新成员HSPA12A（热休克蛋白12A）的核转运，而在HSPA12A敲除（Hspa12a-/-）小鼠中则会促进LPS诱导的急性肝损伤。与野生型对照相比，在Hspa12a-/-小鼠肝脏中，LPS诱导的Caspase-11激活及其裂解GSDMD（胃泌素D）形成的膜孔形式的GSDMDNterm（细胞焦亡标志物）的水平更高。功能丧失和获得性实验发现，在LPS孵育的原代肝细胞中，HSPA12A缺乏可促进胞质LPS积累、Caspase-11激活和GSDMDNterm生成；相反，过表达HSPA12A可抑制以上作用。
值得注意的是，HSPA12A缺失能够抑制LPS诱导的AOAH表达，而过表达AOAH可逆转HSPA12A缺失所诱导的LPS诱发和Caspase-11介导的肝细胞焦亡反应。
分子机制研究发现，HSPA12A与PGC-1α直接相互作用促进其核转运，从而诱导AOAH表达并失活胞质中的LPS，最终抑制Caspase-11介导的肝细胞焦亡反应。
综上所述，本研究结果揭示了HSPA12A作为一种新型药物，可以通过LPC-1α介导的AOAH表达抑制胞质LPS诱导的肝细胞焦亡，从而对抗LPS诱导的肝损伤反应。因此，靶向肝细胞的HSPA12A基因或可作为治疗败血症患者肝损伤的可行策略。
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