聚焦RA的诊疗和靶向治疗新进展

类风湿关节炎(RA)是一种由细胞因子参与介导的、以对称性四肢大小关节肿痛为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，其病程迁延，如不及时治疗，最终会导致受累关节的强直、畸形和功能丧失，严重影响患者的生活质量。

9月中，适值第六届类风湿关节炎国际论坛召开之际，系列有关RA专业技能培训、RA的诊疗和JAK通道抑制剂靶向治疗新进展的学术会议向临床医生们传递了RA学科发展的前沿信息，现场医生反响热烈。

遵循亚洲人群指南，开展RA诊治

此届类风湿关节炎国际论坛共为期3天。论坛首先对RA领域优秀的论文进行了嘉奖，在后续的学术环节中，众专家围绕RA的治疗目标和治疗选择、生物制剂与传统改善病情抗风湿药(DMARD)在RA中的应用、RA的非干预治疗、RA临床缓解的难点和对策以及激素的应用等多方面问题进行了全面交流与探讨。亚洲人群与西方人群在遗传背景和生长环境等多方面具有较大差异，鉴于此，我国RA专家历时两年撰写了一部适合我国国情的RA诊疗指南，该指南已于近日形成初稿。北京大学人民医院穆荣教授就亚洲人群在临床实践中如何遵循指南进行RA诊治这一问题展开了全面解析。

我国这部RA诊疗指南共有41条RA治疗推荐意见，涉及RA的一般治疗、非类固醇类抗炎药(NSAID)和激素治疗、DMARD和生物制剂的应用以及物理治疗等。生物制剂和DMARD仍是指南推荐的重点，这与国际指南的推荐意见是一致的。关于RA的治疗，穆荣教授强调，除关注疾病的药物治疗外，对患者的生活质量、躯体功能及心理健康等问题亦不可忽视。

Tofacitinib治疗类风湿关节炎患者的疗效和安全性解析

9月21日举行的“同步全球信息，探索中国之路”2014Tofacitinib中国Ⅲ期临床研究者会由北京大学人民医院栗占国教授和北京协和医院曾小峰教授共同主持。

会上，曾小峰教授从中国RA诊疗现状和存在的问题出发探讨了中国RA治疗策略等问题，就当前不容乐观的RA诊疗现状而言，对RA治疗新药的期待显得非常迫切;北京大学人民医院安媛教授分享了Oral Sync1046研究的中国人群数据;最后，现场医生们还回顾了tofacitinib的相关重要临床研究和安全性数据，并聚焦于一些热点问题进行了深入讨论。

中国探讨RA治疗策略

风湿学科建设在我国起步比较晚，无论是科研、临床还是用药规范等多方面还存有诸多问题。曾小峰教授对此展开了深入分析：长期以来我国RA患者以糖皮质激素和NSAID治疗为主，即便是单一DMARD药物治疗无效后，治疗方案调整也不够及时。

对于那些病情严重、进展快或有不良预后因素的患者未及时给予甲氨蝶呤(MTX)或生物制剂。生物制剂在我国的应用比例偏低(2009年我国数据为1.2%，2006年美国数据为25.6%)，且应用范围局限，疗程也较短，治疗中对肝、肾功能及血尿等监测亦显不足。对此，应加强专科医生培养，搭建专业化、系统性、持续的临床研究平台，探索具有中国特色的风湿病学科发展之路。

此外，鉴于生物制剂的治疗费用较高，在我国难以普及，曾小峰教授强调，积极探索既能改善疾病控制又能兼顾患者经济能力的抗风湿新药是行之有效的解决办法。科技的发展和新药的研发势必为我们带来更多治疗选择，使更多RA患者获益。

中国人群Oral Sync1046研究数据

对RA早期诊断及各阶段治疗达标的认识不充分，将令患者失去早期治疗机会，最终导致骨关节破坏及功能障碍。作为一种新型靶向免疫调节剂，tofacitinib可通过阻断JAK通路，有效延缓甚至阻断RA的进展，近年来受到全球研究者的广泛关注。为期1年的Oral Sync1046研究纳入全球使用传统DMARD治疗效果不佳的中重度活动性RA患者792例，随机接受tofacitinib(5mg或10mg)+DMARD(背景用药)或安慰剂+DMARD(背景用药)。研究设计非常人性化：3个月安慰剂治疗效果不佳者转入活性治疗组;治疗6个月，所有安慰剂组患者均进入活性药物治疗;最后评估所有患者12个月的疗效和安全性。其中，27.3%的受试者(218例)来自中国，90%的中国患者完成了研究。

中国人群应用tofacitinib的疗效与安全性数据与全球结果相当，但中国人群达美国风湿病学会(ACR)20%改善标准(ACR20)的患者比例更高，且未观察到新不良事件发生。无论是在治疗前3个月的不良反应高发期，还是在后续3~6个月中，tofacitinib各剂量组的感染和血检测异常的发生比例均低于单纯DMARD治疗组，并且随着用药时间的延长，感染发生率还有所下降。

Tofacitinib疗效和安全性数据总汇

Tofacitinib近年来有6项重要临床研究发表，涵盖新发疾病、对MTX或DMARD疗效不佳或对肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂治疗无效的多个层面RA患者，共4273例，治疗方案包括tofacitinib单药治疗、与MTX或DMARD联合治疗等。疗效数据显示，与安慰剂、联合MTX或DMARD及TNF抑制剂相比，tofacitinib5mg或10mg治疗3个月或6个月达ACR20、达ACR50%改善标准(ACR50)及达ACR70%改善标准(ACR70)，DAS28(28个关节疾病活动性评分)-4[红细胞沉降率(ESR)]<2.6和健康状况问卷―致残指数(HAQ-DI)均显著提高。长期扩展研究(LTE)评估了tofacitinib的长期疗效，结果显示tofacitinib疗效可持续长达5年，5mg和10mg组的ACR20、HAQ-DI和DAS28-4(ESR)相当。安全性方面，一项荟萃分析对多项tofacitinib治疗RA相关的Ⅱ期、Ⅲ期及LTE中的安全性数据进行了汇总。截至2013年4月共计纳入5671例至少接受过tofacitinib一次剂量单药或联合DMARD治疗的RA患者，其中567例患者的安全性数据长达4年以上，tofacitinib暴露的总时间为12664患者-年。

结果显示，在各项研究中，患者最常见的tofacitinib严重不良事件(SAE)为严重感染，发生率为2.88/100患者-年，低于托珠单抗或英夫利西单抗等生物制剂(6/100患者-年)，且随着用药时间的延长，tofacitinib严重感染发生率无增加。进一步分析显示，年龄≥65岁、罹患糖尿病、糖皮质激素的应用与感染风险增加相关，而既往是否使用生物制剂以及RA的病程与感染风险相关性不大相关。Tofacitinib结核感染的发生率为0.21/100患者-年，且主要见于结核病高发的亚洲地区。机会感染发生率为0.25/100患者-年。

另外，尽管tofacitinib导致带状疱疹发生率有所增加(4.22/100患者-年)，但严重的多发性带状疱疹病例则较罕见。长期应用tofacitinib治疗的恶性肿瘤[除非黑素瘤皮肤癌(NMSC)外]发生率为0.85/100患者-年，与既往研究报道的经TNF抑制剂治疗RA患者恶性肿瘤的发生率相当，且随治疗时间的延长，发生率保持恒定;淋巴瘤的发生率为0.076/100患者-年，与TNF抑制剂相当甚至更低。此外，tofacitinib会轻度升高血低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，但未见增加相关心血管事件风险，其中LDL-C升高可通过他汀治疗得以恢复。以上超过12000患者-年的安全性数据显示，tofacitinib总体安全性尤其是肿瘤与感染发生率与TNF抑制剂相当，不良反应发生率保持恒定，不随治疗时间延长而增加。

小结

生物制剂应用以来，RA治疗有了长足发展。但风湿学科在我国起步较晚，RA的疾病管理仍需不断改进。近年来开展的一系列新型生物制剂的研究，给RA治疗带来了新希望，能进一步满足临床治疗需求。期待这些抗风湿新药进入中国市场后，能协助中国的风湿科医生，为中国的RA患者提供一种新的治疗选择和符合中国RA特色的全新治疗方案。