ASCO 2011汇萃：胃癌研究进展荟萃

　今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，胃癌领域的临床研究比往年更关注临床实践。有关术后辅助治疗和二线治疗选择的Ⅲ期临床试验结果揭晓，为胃癌治疗领域带来新的机遇与挑战。

　　· CLASSIC研究进一步证实了术后辅助化疗在局部进展期胃癌中的作用和地位。

　　· 对于胃癌术后治疗选择，更重要，也最客观的还是需要在同一手术模式下对比化疗和放化疗的疗效，才能解决这一临床纷争。

　　· 近年来，逐渐确立了以氟尿嘧啶类联合铂类方案作为胃癌一线治疗选择的标准，继而后续治疗就成为大家关注的热点。

　　局部进展期胃癌：术后辅助化疗改善预后

　　对于术后治疗的选择，既往日本ACTS-GC试验证实，S-1单药术后辅助化疗可以明显改善局部进展期胃癌D2手术后5年生存率。但是，此结果尚缺乏其他研究证据的验证，特别是Ⅲ期胃癌患者能否从S-1单药辅助化疗中获益，是一直被关注的问题。

　　针对于此，以韩国为主、中国参与的研究团队采用卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX方案），作为D2手术后胃癌患者辅助化疗方案，观察术后生存状况，以循证医学证据回答临床实践中的问题（CLASSIC研究，摘要号LBA4002）。

　　研究纳入1035例采取D2式手术的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者，术后6周内随机接受观察或XELOX方案化疗8个周期。结果显示，中位随访34.4个月后，XELOX方案术后辅助化疗使患者3年无病生存（DFS）率从60%提高到74%，术后复发风险下降了44%（HR=0.56，P＜0.0001）。虽然因随访时间较短，总生存尚不成熟，但从生存曲线可以明显看到未来利于术后化疗组的发展趋势。

　　因此，CLASSIC研究进一步证实了术后辅助化疗在局部进展期胃癌中的作用和地位。

　　无论在设计和试验质量控制方面，ACTS-GC研究与CLASSIC研究都有很多的相似性，而且，两研究的结果也很相似。那么，在临床上应该如何来选择术后辅助化疗方案呢？

　　比较两个研究（表1），其纳入患者数都在1000例以上，分期都为Ⅱ、Ⅲ期患者，且所占比例基本一致，设计所达目标HR分别是0.7、0.75。进一步亚组分析发现，S-1单药辅助化疗未显著改善ⅢB期胃癌患者的预后。而且，单药S-1组与观察组比较，远处转移发生率也无显著差异。也就是说，分期较晚、肿瘤负荷较大的患者，单药S-1尚不足以预防复发和远处转移。而XELOX辅助化疗与观察组比较，在预防局部复发、腹膜和远处转移中，都有显著差异。而对于没有淋巴结转移的患者，XELOX与对照组比较没有显著差异。

　　这些比较，对临床实践有重要的指导意义。分期较晚、术后复发转移风险高的患者，可以更多考虑联合化疗；而分期较早，耐受性差的患者，可以考虑单药治疗。当然，还要考虑患者对持续一年辅助化疗的接受度。总之，何种术后辅助化疗方案更优，还需要进一步的临床研究和实践积累来验证。

　　晚期胃癌：二线化疗可改善OS

　　晚期胃癌的化疗，多年来始终未有标准的一线和二线化疗方案。近年来，由于氟尿嘧啶类口服药物的出现及分子靶向药物研究的进展，逐渐确立了以氟尿嘧啶类联合铂类方案作为胃癌一线治疗选择的标准，继而后续治疗就成为大家关注的热点。

　　朴（Park）牵头的随机对照多中心临床研究回答了这一临床难题（摘要号4004）。193例氟尿嘧啶和铂类治疗失败的晚期胃癌患者，随机2:1分组，对比了多西他赛或伊立替康化疗与最佳支持治疗的疗效，化疗组总生存（OS）期显著长于最佳支持组（5.1个月对3.8个月，HR=0.63，P=0.004），且治疗耐受性良好，接受后续挽救化疗者更多。

　　但我们也应考虑到，晚期胃癌患者一般状况及化疗耐受性较差，并非所有患者都有机会接受二线治疗，此临床研究仅说明联合化疗适用于一般状况比较好（PS评分为0~1）的患者，而对于体能状况差的患者，应在改善一般状况的前提下才有可能接受二线治疗。

　　当然，一项临床研究不可能回答所有的问题，例如联合方案二线化疗的问题，若一线选择紫杉类药物后，二线治疗又将如何选择，故尚需其他临床研究来提供答案。

　　胃癌根治术后：同步放化疗，ECF不优于5-FU+LV

　　有关胃癌根治术后辅助治疗的选择，东西方之间一直争论不休。术后放化疗以美国为代表，证据来源于INT-0116研究；术后辅助化疗以亚洲日本为代表，证据来源于ACTS-GC研究；欧洲以手术前后联合化疗为代表，证据来源于英国MAGIC研究。

　　3项研究都与空白组对照，患者均有生存改善，但分析结果后可看出，欧、美国家的两项研究结果相似，对照组的生存时间也基本相似，而日本研究对照组的5年生存率较欧美国家试验组还要延长很多，差别之一可能与分期和患者的生物学类型差异有关，但最主要还是手术模式的差异，亚洲胃癌人群接受D2手术，术后生存明显优于D0或D1手术，这在很多临床研究中已获证实，特别是D2手术使局部复发率明显降低，让这类患者去接受放化疗，恐难有足够证据证实其优于单纯化疗。

　　CALGB 80101研究并未从这一争议点出发进行研究设计，只是想进一步优化术后放化疗，尝试证明以ECF方案替换5-FU+LV后，能弥补术后放化疗的不足，但研究结果却并未达到这一设计目标。一是化疗增加了毒性，二是如此强度的放化疗并不能改善患者生存，反而使患者的依从性减低了。故试图通过增加化疗力度来增加术后放化疗疗效的方法可能是行不通的。

　　十余年来，放疗和化疗的进步都很大，但放疗的进步并未使胃癌患者从术后放化疗中获益，对比CALGB 80101和INT-0116研究，结论很清楚，我个人认为，这可能还是手术技术和术后治疗模式决定了患者预后。我们都知道，胃癌术后复发的主要问题是播散和淋巴结、远处转移，手术是局部治疗，放疗仍是局部治疗，其只能弥补手术不足导致的局部复发，而不能阻止远处转移，而在理论上，化疗是有此作用基础的，ACTS-GC研究证实了这一点，但单药S-1似对分期较晚的ⅢB期患者尚显不足。今年ASCO会上报告的CLASSIC研究证实，无论对于Ⅱ期还是Ⅲ期胃癌患者，卡培他滨联合奥沙利铂治疗都能减少复发转移。所以联合化疗可进一步改善分期较晚患者的生存，而在放疗基础上增加更强的联合化疗，并未能改善疗效，在胃癌、直肠癌的联合放化疗中均看到类似结果。

　　而对于胃癌术后治疗选择之争，更重要，也最客观的还是需要在同一手术模式下对比化疗和放化疗的疗效，才能解决这一临床纷争。

　　展望

　　本次年会中，除上述研究之外，诸多涉及晚期胃癌患者化疗方案的优化以及靶向药物应用的Ⅰ、Ⅱ期临床试验也受到与会研究者的关注。

　　胃癌研究逐渐聚焦于肿瘤的生物学特性，如分子分型和肿瘤标志物与临床预后和治疗反应的相关性等研究。同时，患者的个体差异，包括单核苷酸多态性、药物代谢个体差异等，也成为研究热点。

　　我们期待，在不久的将来，迎来胃癌治疗飞速发展的新时代！

　　作者：北京大学肿瘤医院 沈琳