【AJH】梅奥诊所300例髓外骨髓瘤的病程、治疗结局和发生髓外疾病的预测因素

髓外多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤 (MM) 是一种恶性克隆性浆细胞疾病，以具有多个亚克隆的显性克隆为特征。“fitter”克隆的获得和扩增是 MM 患者病程中较为明确的克隆演变机制，此外肿瘤微环境也可促进免疫逃逸和恶性浆细胞克隆的进展。浆细胞具有强大的骨髓归巢机制，主要由 CXCR4/SDF-1 轴控制，这种环境的改变和粘附分子（如 VLA-4 ）的丢失可导致恶性浆细胞在骨髓环境外沉积和生长，称为髓外多发性骨髓瘤 (EMM)。

原发性 EMM 的发生率为3%-7%，继发性 EMM 为20%-30%。部分差异来自于定义 EMM 的构成，既往报道包括来自邻近骨病变的软组织“溢出”患者来代表骨相关EMM（骨旁EMM）。与相邻骨病变不连续的内脏和软组织浆细胞沉积可能代表不同的生物学实体，并被认为是真正的髓外疾病。而最近达成的共识将离散的非骨/骨髓连续疾病作为EMM。

免疫效应治疗 (Immune effector therapies ,IET)，包括CAR-T治疗和双特异性 T 细胞结合抗体，在复发/难治性MM（包括三类难治性疾病患者）中具有极佳的疗效，因此人们越来越关心IET 在 EMM 患者中的较低疗效和生存率。此外继发性 EMM 是一种特别难治的疾病，指导当前 EMM 最佳治疗策略的数据有限。

《American Journal of Hematology》近日发表一项研究，梅奥诊所Shaji Kumar教授等通过299例EMN患者， 讨论了 EMM 患者的临床病程、影响其预后的因素、治疗结局和发生 EMM的预测因素。

研究结果

作者回顾了2000-2021年在梅奥诊所治疗的EMN患者，排除孤立性浆细胞瘤、无独立非连续疾病部位的延髓/骨疾病连续扩散引起的软组织受累和初次就诊时原发性浆细胞白血病患者。

基线特征

共纳入299例 EMM 患者。从 MM 诊断开始的中位随访时间为11.5年。在299例患者中，95例 (32%) 同时诊断为 MM 和髓外疾病（原发性EMM），而204例患者在复发/难治性疾病中发生EMM（继发性EMM）。发生继发性 EMM 的中位时间为3.1年，发生继发性 EMM 的中位随访时间为4.6年。MM 诊断时236例患者的细胞遗传学 FISH 数据可用，超过半数(54%) 的患者在 MM 诊断时至少有一个高危细胞遗传学特征。纳入研究的患者的基线特征见表1。MM诊断时的患者特征在原发性和继发性 EMM 队列之间相当，包括年龄、细胞遗传学、ISS分期、轻链和重链同种型、血清游离轻链比值和乳酸脱氢酶 (LDH) 升高的比例；但继发性EMM 队列中诊断时骨髓浆细胞浸润较高（表1）。

髓外疾病部位的影响

整个队列中157例 (52%) 归类为内脏疾病，142例 (48%) 为非内脏疾病，且原发性 (52%，49/95) 和继发性EMM(52%，108/204) 中有内脏疾病的患者比例无显著差异（p=0.90）。最常见的内脏受累部位是肝脏 (32%)，其次是肺/胸腔积液 (31%)。在非内脏疾病部位中，软组织/肌肉骨骼受累是最常见的部位 (78%)，其次是淋巴结病 (30%)。原发性和继发性 EMM 髓外病变部位的详细分布如图 1A 所示。

对于继发性EMM，内脏疾病患者的 EMM 生存期（中位OS 0.5年）显著低于非内脏疾病患者（中位OS 0.9年，p=0.003，图1B）。对于原发性 EMM 患者，内脏疾病患者的中位 OS 为2.4年，无内脏疾病患者为5.5年（p=0.17，图1B）。原发性和继发性 EMM中，单部位病变与多部位病变患者的中位 OS 均相当，见图1C。

继发性EMN的克隆演变

204例继发性 EMM 患者中，有122例患者在 EMM 诊断前6个月内进行了骨髓FISH检测。与诊断时的 FISH 相比，49例 (40%) 在 FISH 上发现了新的结构变异：23%(28/122) 的患者观察到 1q 重复，16%(20/122) 的患者观察到 17p 缺失，8%(10/122) 的患者观察到 MYC 破坏，而13例患者确定了其他结构变异；与基线检测相比，8%(10/122) 的患者同时新发现 1q 重复和 17p 缺失。FISH 显示克隆演变的患者从继发性 EMM 诊断开始的中位 OS 为4.8个月，而无新 FISH发现的患者为9.6个月（p=0.07）。

EMN的生存结局

随访期结束时215例 (72%) 患者已死亡，继发性 EMM 的结局尤其差，EMM诊断后的中位 OS 为0.7年，而原发性 EMM 患者的中位 OS 为3.6年。

考虑到原发性和继发性 EMM 的临床特征不同，作者在这两个队列中分别研究了 EMM 生存预后标志物的分析。在继发性 EMM 诊断时，57%(71/125) 的患者 LDH 升高（>正常上限），中位受累游离轻链 (iFLC) 值为10.8mg/dL，游离轻链值的中位差异为10mg/dL，24%(35/147) 的患者的iFLC> 100mg/dL。对于继发性 EMM 的OS，单因素 Cox 比例风险分析显示内脏疾病部位（HR=1.6；p=0.003）、继发性 EMM 诊断时 LDH 升高（HR=1.7，p=0.009）和iFLC> 100mg/dL（HR=2.7，p<0.0001）与 OS 较差相关。高危细胞遗传学（HR=1.4，p=0.08）和 ISS 3 期疾病（HR=1.4，p=0.07）倾向于与 OS 较差的相关，而根据单因素分析，继发性 EMM 时的年龄、性别、MM诊断时 LDH 升高、MM诊断时的游离轻链比值不影响继发性 EMM 的生存期。在包括内脏疾病部位、LDH升高和继发性 EMM 诊断时iFLC> 100mg/dL的多因素分析中，仅iFLC> 100mg/dL与 OS 较差独立相关（HR=2.8，p=0.0001）。

对于原发性EMM(n=95) 的OS，ISS 3期疾病（HR=2.9，p=0.003）和 LDH 升高 [HR=2.3，p=0.01] 与 EMM 的较差生存率相关，而高危细胞遗传学倾向于与较差的OS相关（HR=1.7 ,p=0.08）。在包括ISS-3、LDH升高和高危细胞遗传学的多因素分析中，ISS-3分期（HR=2.7，p=0.02）和 LDH 升高（HR=2.6，p=0.02）与较差的预后独立相关，而高危细胞遗传学与之无关。

在2010年12月31日之前（中位OS 1.1年）和2010年12月31日之后（中位OS 1.5年 ，p=0.96）诊断的EMN患者OS无差异，且两个时间段内脏疾病（52% vs. 55%，p=0.7）、继发性EMM（30% vs.39%，p=0.2）、ISS 3期疾病（28% vs. 26%，p=0.7）的比例相当，但2010年后就诊的患者队列中具有高危细胞遗传学特征的患者比例显著较高（56% vs. 33%，p=0.02）。

EMN的治疗

EMM 初始治疗的策略具有异质性。对于继发性EMM(n=204)，EMM初始治疗的中位 PFS 为2.9个。90%(174/194) 接受继发性 EMM 治疗的患者有缓解数据；10例患者因体能状态较差未接受任何继发性 EMM 治疗。在接受治疗的患者中，44%(n=78) 的患者在 EMM 初始治疗后达到≥部分缓解 (PR)。达到 PR 的患者与未达到PR患者的中位 PFS 分别为5.8个月和1.8个月（p<0.0001），图2A。

将治疗分为以下相互排斥的组：不含 CD38 抗体的PI + IMiD联合治疗（第1组）、含 CD38 抗体的联合治疗（包括与 PI 或 IMiD 联合治疗；第2组）、含 CAR-T 或双特异性 T 细胞重定向抗体的IET（第3组）、VDT-PACE 样化疗和其他基于烷化剂的联合治疗（第4组），PI或 IMiD 为基础的无 CD38 抗体联合治疗（第5组）和其他治疗（第6组）。各组的治疗详情和结局如下。

对于原发性EMM 患者 (n=95)，中位 PFS 为12.9个月。在可获得缓解数据的86例患者（90%；共95例）中，达到≥PR 的患者的中位 PFS 为17.4个月（图2B）。

EMM的免疫效应治疗

30例患者在任何时间接受 IET 治疗EMM：18例接受BCMA CAR-T，10例接受双特异性抗体，2例同时接受 CAR-T 和双特异性抗体。接受 CAR-T 或双特异性抗体治疗的所有30例患者在接受 IET 时均患有继发性 EMM 和三类难治性疾病。

对于接受 CAR-T 治疗的患者，中位既往治疗线数为4。在接受 CAR-T 治疗的20例患者中，15例 (75%)达到≥PR，其中8例 (40%) 达到完全缓解伴微小残留病阴性。末次随访时15例患者已出现疾病进展：7例同时出现全身和髓外进展，孤立的髓外和全身进展各4例患者。CAR-T 治疗患者的中位 PFS 为4.9个月。在 CAR-T 治疗后达到≥PR的患者中，中位 PFS 为5.8个月，而不足PR患者中位 PFS 为1.4个月（p<0.001）。

接受双特异性抗体治疗 EMM 的患者 (n=12) 既往接受过中位5线治疗。大多数患者（10/12例）接受BCMAxCD3 双特异性抗体，各有1例患者接受GPRC5D 和 FCRH5双特异性抗体。33%(4/12)达到≥PR。末次随访时10/12例患者发生疾病进展:8例患者同时发生髓外和全身进展，孤立的髓外进展和全身进展各1例患者。接受双特异性抗体治疗患者的中位 PFS 为2.9个月。

对于接受免疫效应治疗作为继发性 EMM 首次启动治疗的12例患者（7例接受 BCMA CAR-T，5例接受双特异性抗体），中位 PFS 为3.9个月，≥PR缓解率为50%(6/12)。末次随访时11/12例患者发生疾病进展，1例接受 BCMA CAR-T 治疗的患者的最长持续缓解时间为14.1个月。

发生继发性髓外疾病的预测因素

为确定可能提示继发性 EMM 好发的临床和实验室参数，以比较继发性 EMM 患者和在相似时间范围内未发生髓外疾病患者的基线特征，以确定 EMM 的预测因素，在有和无继发性髓外疾病患者中根据MM诊断日期进行了1:1配对分析（排除原发性EMM 患者）。匹配队列中继发性 EMM 患者的中位随访时间为13.4年和11.3年（p=0.09）。在单变量分析中，继发性 EMM 患者年龄低于无继发性 EMM 的患者（中位年龄分别为58.7岁vs.61岁，p=0.006），在诊断时具有高危细胞遗传学特征的比例也更高（分别为54% vs. 38%,p=0.003），特别是 1q gain/amplification（分别为32% vs. 17%，p=0.001）和t(4；14)（分别为16% vs. 9%，p=0.047），MM 诊断时 LDH 升高的比例也更高（分别为30% vs. 19%，p=0.04）；此外两组之间的性别分布、ISS分期、游离轻链比、重链和轻链同种型以及骨髓浆细胞浸润百分比相当。在多变量 logistic 回归中，诊断时的年龄、MM诊断时1q gain/amplification和t(4；14) 是发生继发性 EMM 的独立预测因素。

有和无 1q 重复的患者髓外疾病的5年累积发生率 (CI) 分别为79%和60%（p=0.11）；有和无t(4；14) 的患者分别为74%和64%（p=0.42），年龄<65岁和≥65岁分别为68%和69%（p=0.33）。

髓外疾病的预后影响

对于原发性EMM，中位 OS 为3.6年，而相应匹配队列的中位 OS 为7.1年（p<0.0001），图3A。对于继发性EMM 队列，自 MM 诊断后的中位 OS 为5.4年，而相应的匹配队列中位 OS 为7.5年（p<0.0001），图3B。

为评估髓外疾病对 MM 预后的影响而进行了 cox 比例风险分析，纳入因素包括髓外疾病的存在以及已确定的预后因素（MM诊断时的年龄、ISS分期、高危细胞遗传学、LDH 升高）。在继发性EMM的匹配队列 (n=408) 中，根据单变量 cox 比例风险分析，年龄>60岁、ISS 3期、高危细胞遗传学和髓外疾病与 OS 较差相关；在多变量分析中，继发性 EMM 与从 MM 诊断开始计算的较差 OS独立相关（HR=1.5，p=0.001）。在匹配的原发性EMM 队列 (n=190) 中，根据单变量 cox 比例风险分析，年龄>60岁、存在与原发性EMM、LDH升高、ISS 3期疾病和高危细胞遗传学与 OS 较差相关；在多变量分析中，原发性EMM 与较差的预后独立相关（HR=2.9，p=0.0007）。

总结

本研究纳入204例 (68%) 继发性 EMM 患者和95例 (32%) 原发性 EMM 患者。继发性 EMM 的中位总生存期 (OS) 为0.7年，原发性EMM 为3.6 年。继发性 EMM 初始治疗的中位无进展生存期 (PFS) 为2.9个月，原发性EMM 为12.9个月。接受 CAR-T 治疗的继发性 EMM 患者 (n=20)有75%获得≥部分缓解 (PR)，中位 PFS 为4.9个月；接受双特异性抗体治疗的 EMM 患者 (n=12) 中33%获得了≥PR，中位 PFS 为2.9个月。在匹配队列中，多变量 logistic 回归分析显示 MM 诊断时年龄较小、MM诊断时1q重复和诊断时t(4；14) 是发生继发性 EMM 的独立预测因素。在匹配队列中，存在EMM与原发性EMN（HR=2.9，p=0.0007）和继发性EMM（HR=1.5，p=0.001）患者的 OS 较差独立相关。

EMM 是一种异质性疾病，常见于复发性/难治性患者。存在内脏转移是继发性 EMM 结局较差的独立预测因素，而已确定的标志物如细胞遗传学和 ISS 分期在该患者队列中仍保留其预后价值。髓外疾病具有较高的 1q 重复和t(4；14) 率，并且在原发性和复发/难治性背景中均具有独立的不良预后。

参考文献

Zanwar S,et al. Natural history, predictors of development of extramedullary disease, and treatment outcomes for patients with extramedullary multiple myeloma.Am J Hematol . 2023 Jul 8. doi: 10.1002/ajh.27023