曲妥珠单抗用于HER2阳性胃癌的治疗病例解析及思考

　　病史简介及诊疗经过

　　病史简介 患者女性，59岁，卡氏预后评分（KPS）90分。因“上腹不适、黑便”于2012年4月19日我院就诊，CT检查示：①胃体部不均匀增厚，考虑胃癌可能性大；②肝脏多发占位，考虑转移（图A）；③肝胃间多发病变，考虑转移淋巴结。胃镜检查示：中分化腺癌（胃体部），人表皮生长因子受体2（HER2）免疫组化（IHC）3+。入院诊断：胃体部中分化腺癌（Ⅳ期），肝脏多发转移。

　　诊疗经过 入院后于2012年4月29日开始行曲妥珠单抗（6 mg/kg，首剂8 mg/kg，d1）+奥沙利铂（130 mg/m2，d1）+卡培他滨（1000 mg/m2 bid，d1~14）方案治疗，21天1个周期，治疗6个周期，患者耐受好，期间未调整药物剂量。第2个周期后复查CT示肝转移灶缩小，强化减弱；肝胃间淋巴结较前缩小，疗效评价部分缓解（PR）（图B）。第6个周期后CT示病灶进一步缩小，疗效维持PR（图C）。随后给予曲妥珠单抗+卡培他滨方案维持治疗6个周期，化疗过程顺利，化疗期间曾出现Ⅰ度骨髓抑制，给予对症治疗后纠正。末次化疗时间为2012年12月22日，疗效评价疾病稳定（SD）。现患者仍以曲妥珠单抗+卡培他滨维持治疗，定期复查。

　　思考点 1 曲妥珠单抗联合化疗方案的选择

　　胃癌全球发病率在肿瘤中位居第四，死亡率位居第二，我国是胃癌发病率和死亡率最高的国家之一。近年来，虽然人们的生活水平和卫生保健意识有了普遍提高，但早期胃癌的诊断率仍很低，约65%的胃癌患者就诊时已处于局部晚期或发生远处转移。对于此类患者，应采用以化疗为主的全身治疗策略。

　　关于胃癌的最佳一线化疗方案国际上并未达成共识，最常用的方案是氟尿嘧啶＋铂类联合蒽环类药物或多西他赛的两药或三药方案。一项基于8项随机对照试验的荟萃分析表明，含铂方案与不含铂方案相比，可明显改善患者总生存（OS，HR=0.74，P＜0.00001）。而另一项基于2项随机对照试验的荟萃分析表明，口服卡培他滨与静脉输注5-氟尿嘧啶（5-FU）相比，可明显改善OS（HR=0.87，P=0.03）。REAL-2试验显示，与ECF方案（表柔比星＋顺铂＋5-FU）相比，EOX方案（表柔比星＋奥沙利铂＋卡培他滨）可改善OS（HR=0.80，P=0.02），但不改善无进展生存期（PFS）。

　　研究证实，两药方案一线治疗晚期胃癌患者的中位PFS为6~8个月，中位OS为8~11个月，三药方案的OS与两药方案无明显优势，且毒性更大，而靶向药物则对胃癌的治疗起到了增效不增毒的作用。ToGA试验是首项在分子检测基础上进行的胃癌靶向治疗Ⅲ期临床试验，同时也是首项使晚期胃癌患者OS超过1年的Ⅲ期临床试验，在胃癌治疗中具有里程碑价值。ToGA试验结果显示，与单纯化疗（顺铂＋5-FU或卡培他滨）相比，曲妥珠单抗联合化疗可显著改善患者OS（13.8个月 对11.1个月，P＝0.0048）、PFS（6.7个月对5.5个月，P=0.0002）和客观缓解率（ORR，47.3%对34.5%，P=0.0017）。曲妥珠单抗联合化疗目前已成为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗，并于2012年8月1日被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于HER2阳性晚期胃癌的治疗。

　　本例患者为HER2 3+ 晚期胃癌，无心脏疾病史，符合曲妥珠单抗治疗适应证，因此我们选择了“奥沙利铂＋卡培他滨”，即XELOX方案与曲妥珠单抗联合作为一线治疗方案。在强化治疗的6个周期内，患者对该方案耐受性良好，并未出现Ⅲ度及以上不良反应。关于曲妥珠单抗联合的化疗方案，除氟尿嘧啶类和铂类，2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会还报道了德国的一项非干预性观察性研究（HERMES研究），观察了曲妥珠单抗联合不同化疗方案一线治疗HER2阳性胃癌及胃食管结合部癌的疗效、安全性和可行性。结果显示曲妥珠单抗联合铂类或氟尿嘧啶类或紫杉类化疗方案的PFS为6.8个月，与ToGA研究结果相似，且安全性良好。而蒽环类药物因其心脏毒性不推荐与曲妥珠单抗联合应用。

　　思考点 2 有关曲妥珠单抗维持治疗问题的思考

　　曲妥珠单抗联合化疗可显著改善晚期胃癌患者OS，但一线治疗有效后其应用周期仍未达成共识。患者治疗达SD后是否应继续化疗，可采取何种治疗模式？菲丹斯（Fidias）等在晚期非小细胞肺癌治疗中采取单药维持治疗延长患者PFS的经验及布罗多维茨（Brodowicz）等采用曲妥珠单抗维持治疗晚期乳腺癌使患者获益的经验提示，维持治疗模式具有合理性，而靶向药物及口服化疗药物相对较低的毒性作用使维持治疗成为可能。另外ToGA研究中，治疗组6个疗程结束后单用曲妥珠单抗维持治疗直至疾病进展。2012年ASCO会议上报道的德国的HERMES研究显示，用药6个周期后大于20%的患者接受曲妥珠单抗单药治疗，用药10个周期后大于40%的患者接受曲妥珠单抗单药维持治疗。曲妥珠单抗单药治疗维持治疗HER2阳性胃癌或许是可行的，这需要更多临床实践与探索。

　　曲妥珠单抗最常见的不良反应为输液相关反应，即发热、寒战、畏寒、恶心、呼吸困难、低血压等，长期输注可引起骨髓抑制，而恶心、呕吐较少见，脱发未见报道。ToGA试验中，心脏不良事件较为罕见，曲妥珠单抗联合化疗组的心脏不良事件发生率与单纯化疗组间无差异，不过临床使用时需密切关注左室射血分数的变化。

　　卡培他滨是一种口服氟尿嘧啶类药物，在胃肠道肿瘤细胞内较高水平胸苷磷酸化酶作用下，转化为5-FU而发挥抗肿瘤作用，可选择性地杀灭肿瘤细胞，毒性作用相对较小，主要不良反应为手足综合征，发生率约9% 。

　　本例患者对化疗耐受性好，仅在维持治疗期间出现Ⅰ度骨髓抑制，给予对症治疗可纠正，未发生心脏毒性及手足综合征等，与患者及家属充分沟通后继续行曲妥珠单抗＋卡培他滨方案维持治疗，并定期复查CT及心脏彩超。现患者病情稳定，耐受性良好。然而，有关曲妥珠单抗维持治疗能否使患者获益，维持治疗的最佳周期数是多少以及维持治疗是否需联合氟尿嘧啶类药物的疑问，仍需更多实践和循证证据探索。

　　■ 点评

　　郑州大学第一附属医院 樊青霞 教授

　　本例为HER2 3+的晚期胃癌患者，伴肝转移及肝胃间淋巴结转移，经6个周期强化治疗及6个周期维持治疗后，原发灶、肝转移灶及肝胃间淋巴结均明显缩小，且肝转移灶强化消失。现继续接受“曲妥珠单抗+卡培他滨”方案维持治疗。

　　该例患者的病理及治疗具有一定代表性，再次印证了曲妥珠单抗联合XELOX方案一线治疗安全有效。那么，在维持治疗的同时我们是否可考虑多学科综合治疗？除化疗药物，是否可联合其他方法来寻求最大的获益？

　　回顾性研究表明，对于合并肝/肺转移或卵巢转移的胃癌患者，在有效全身化疗基础上进行转移灶切除可改善部分患者生存，但该例患者肝多发转移，不符合手术适应证。有研究表明放疗在肝转移治疗上是安全有效的，高剂量放疗对肝转移有较好的局部控制作用，低剂量全肝放疗对姑息减症患者疗效显著，无明显毒性作用，患者耐受性良好。另外放射性粒子植入治疗、氩氦刀治疗及介入治疗等在肝转移治疗上也取得了一些进展。然而，晚期胃癌肝转移患者采用局部治疗仍缺乏充足的循证证据，如何在各学科综合治疗的疗效与安全性间找到更满意的平衡点，仍需更多临床实践及研究探索。