[EASL2012]中国单元——“三首”亮相欧肝会
2012-04-27 庞琳娜 中国医学论坛报
【前言】第47届欧洲肝病研究学会年会，暨2012年国际肝脏大会，开幕的首日由中国北京大学医学部庄辉院士和EASL科学委员会成员、意大利亚历山德罗·曼佐尼医院（Ospedale Alessandro Manzoni）丹尼尔·普拉蒂（Daniele Prati）教授共同担任主持的“EASL-CHINA NETWORK”，成为此次
【前言】第47届欧洲肝病研究学会年会，暨2012年国际肝脏大会，开幕的首日由中国北京大学医学部庄辉院士和EASL科学委员会成员、意大利亚历山德罗·曼佐尼医院（Ospedale Alessandro Manzoni）丹尼尔·普拉蒂（Daniele Prati）教授共同担任主持的“EASL-CHINA NETWORK”，成为此次会议的第一个亮点。首次、首日、首场——三个“一”，让与会的中国代表过足了“瘾”。
18日，EASL-CHINA-NETWORK（EASL-中国联合学术交流研讨会）上，中国北京人民医院北京大学肝病研究所魏来教授、首都医科大学附属友谊医院肝病中心贾继东教授在会上分别作了专题报告。意大利马西莫·波蒂（Massimo Puoti）教授随后与参会者分享了在欧洲中国移民人群中的肝病特点、预防和诊治经验。
18日，EASL-CHINA-NETWORK（EASL-中国联合学术交流研讨会）上，中国北京人民医院北京大学肝病研究所魏来教授、首都医科大学附属友谊医院肝病中心贾继东教授在会上分别作了专题报告。意大利马西莫·波蒂（Massimo Puoti）教授随后与参会者分享了在欧洲中国移民人群中的肝病特点、预防和诊治经验。
Prati教授在专题报告前首先阐述了设立本次研讨会的初衷：本次会议是一次加强欧洲与中国医师关系的良好机会；中国人群的肝病发病率和死亡率全球最高，而且主要归因于乙型肝炎病毒（HBV）感染；导致肝病的其他原因，如丙型肝炎病毒（HCV）、代谢、营养、免疫也正在逐渐被认为是公共健康问题；在每年世界上发生的50万肝细胞癌（HCC）病例中，半数来自中国；在过去的10年里，中国投入了大量资源，并已经在慢性肝病防治方面取得了巨大进步。
中国慢性丙型肝炎：“好”宿主中的“坏”病毒
——魏来 北京大学人民医院肝病研究所
魏来教授从HCV基因1型更易诱发近终末期肝病、“好” 宿主持续病毒学应答 （SVR） 率较高且伴有自发性HCV清除，以及中国的 “坏” 病毒与“好” 宿主3方面内容进行了报告。
基因1b型HCV与HCC发生风险增加相关
目前全世界约1.7亿人有慢性HCV感染，其中，中国占到4000万。HCV基因型分布因地域不同而异。亚太地区人群以基因1b 型HCV感染为主。
研究（EVEAL-HCV队列研究）显示，HCV感染血清状态可影响HCC发生率，抗HCV和HCV RNA阳性与HCC发生率升高相关。荟萃分析显示，基因1b型HCV是HCC发生的危险因素。与非基因1型HCV感染者相比，基因1型HCV感染者的HCC发生风险较大（4.5% 对12.6%）；丙氨酸氨基转移酶 （ALT ）≥ 45 U/L且基因1型HCV感染者的HCC发病风险最大；与其他基因型相比 ，基因1b型HCV感染与HCC累计发病风险最大相关（ 10.7%对20.0% %）。
“好”宿主的SVR率和HCV清除率更高
白介素（IL）-28、IL-28B和IL-29编码3种类型的干扰素（IFN）-λ，并受病毒感染诱导。IL-28 B附近基因多态性，与IFN治疗诱导的、以及自发的病毒清除强相关。在东亚患者中，IL-28 B基因位点rs12979860的CC等位基因携带率高，出现频率之高与SVR率较高相关，CC等位基因有利于IFN治疗后的应答。研究显示，与TT和TC等位基因相比，CC 等位基因者的HCV检测不到率显著较高。IL-28 CC 等位基因者经蛋白酶抑制剂联合聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和利巴韦林治疗的应答率也显著较高。研究显示，Peg-IFNα-2b/利巴韦林联合博赛泼维治疗，使初治基因1型IL-28 CC患者的SVR高于CT和TT等位基因患者。Peg-IFNα-2a/利巴韦林联合特拉泼维，也可使初治基因1型IL-28CC患者的SVR高于CT和TT等位基因患者。在东亚患者中，IL-28 rs8099917TT 等位基因使自发性HCV清除率显著升高。
中国HCV基因型分布
逾半数中国人感染基因1b型HCV（56.8%），其次为2a或2c型（15.2%）。中国南部存在最大程度的基因型多样性， 基因6型主要见于中国南部和西部地区。IL-28基因rs12979860 CC、CT和TT等位基因在中国人群中的总体携带率分别为84.1%、15.3%和0.6%。
小结
基因1b型HCV慢性感染与终末期肝病发生风险较大相关。大多中国患者感染了相对难治性的基因1b型HCV。大部分中国人具有有利的IL-28rs12979860 CC基因型， 几乎无地域差异；rs8099917TT基因型有相似的地理分布模式。HCV基因型与IL-28状态可能有助于我们以不同于欧洲的治疗策略， 来管理中国HCV患者。
亚洲PBC：“西方疾病” 的 “东方经验”
——贾继东 北京友谊医院肝病中心
贾继东教授从以下5方面报告了原发性胆汁性肝硬化（PBC） 在亚洲人群中的特点：流行病学、免疫学发病机制、临床表现、自然史和治疗。
流行病学和免疫学发病机制
PBC曾被认为是西方特有的自身免疫性肝病之一。2010年我国广州学者的研究显示， 中国南部地区人群的PBC患病率为492例/100万人，以女性为主，与西方国家患病率相似。PBC具有遗传易感性， 呈家族聚集性。2012年， 中国PBC家族患病率为5.9%，与西方国家的患病率相似。
PBC与人类主要组织相容性复合体Ⅱ类基因（如DR、DQ），免疫系统成分如C4*Q0、 细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）等相关。研究显示，人类白细胞抗原 DRB1*0701 等位基因与中国人群的PBC相关； CTLA-4＋49 位点A＞G基因多态性是亚洲人群罹患 PBC 的危险因素。与慢性HBV患者和健康人群相比，PBC患者的辅助T细胞17/调节性T细胞比例失衡， 外周血单个核细胞表达TNFSF9与PBC进展相关。此外，PBC患者的单个核细胞表达TRAIL mRNA。颗粒溶素（Granulysin）或是PBC预后的生物标志物。
临床表现
研究显示，PBC症状包括疲劳（19%）、瘙痒（18%）和黄疸（ 16%）等。21%的患者在常规体检中被发现 PBC。中国PBC患者的男、女比例为1：6.8，发病年龄为42~56岁，疲劳和瘙痒症状发生率分别为72.4%和45.6%，ALT、碱性磷酸酶 （ALP）、γ谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBIL）水平分别是正常上限值的 2.5、3.9、8.6和 4.0倍，抗核抗体（ANA）和抗线粒体抗体（AMA）M2阳性率分别为46.7%和82.65%。
研究表明，自身免疫性肝病相关自身抗体在中国PBC患者中的阳性率，高于自身免疫性肝炎和非自身免疫性肝病对照患者。人抗核膜糖蛋白210抗体阳性与中国PBC患者的血液生化指标（ALT、GGT等）水平升高相关。另有研究显示，与AMA阳性PBC患者相比，AMA阴性患者的IgM水平和ANA/抗平滑肌抗体比值有显著差异。
自然史
英国研究显示，PBC患者的生存率低于对照人群。中国大陆研究表明，PBC患者的4年累计生存率降至79%。中国台湾研究发现，AMA阳性PBC患者的累计18年生存率低于阴性患者，但无显著差异。
治疗
日本研究显示，对熊去氧胆酸（UDCA）生化应答较好的PBC患者，其生存率有所改善。我国文献报道，UDCA可降低ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、ALP、GGT等生化指标水平。对UDCA应答不佳者的基线ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、IgG和球蛋白水平高于应答者，IgM水平和ANA阳性率无显著差异。
小结
在亚洲，PBC不像人们想象得那么罕见，遗传易感性有种族差异，临床、生化、免疫特征及自然史与西方所见相似。多
数患者对UDCA有应答。如何治疗应答不佳的PBC患者，是值得被进一步研究的问题。
居住于欧洲中国人群的肝病预防、 诊断与治疗
——波蒂 意大利
移民与疫苗接种任务
波蒂（Puoti）教授指出，目前长期居住在意大利的中国人有188352人，是意大利的第4大外国社区。目前移民、特别是来自乙型肝炎病毒（HBV）中高度流行国家移民中的乙肝发病率，远高于大多数欧洲国家本国人群的发病率。
移民疫苗接种项目建议长期在欧洲居住的个体接种疫苗，并鼓励在非法移民中建立统一政策，对所有新生儿和青少年广泛接种疫苗，并对有HBV感染风险的人群给予有效的疫苗接种。
欧洲中国移民的HBV筛查时机和方法有3种：在健康保健机构获得机会性筛查、要求筛查、通过筛查项目——翡翠丝带（Jade Ribbon）运动——筛查。
诊断
HBV感染危险因素包括来源地、是否来自高度流行地区、教育程度、是否为非法移民以及是否合并丙型肝炎病毒（HCV）感染等。
与意大利、东欧等国家、地区相比，中国人群的乙肝病毒e抗原阳性率最高，感染年龄以18~29岁者居多，人类免疫缺陷病毒、HCV和丁型肝炎病毒合并感染率最低。
治疗
2009年1-9月，意大利雷焦-艾米利亚门诊对中国乙肝患者的治疗经验显示，在94例首诊乙肝表面抗原阳性患者中，78例患者被确诊为慢性乙肝并接受随访。
在46例慢性肝炎患者中，75%的患者接受了治疗。其中，12例患者接受了聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗，另有22例患者接受了核苷（酸）类似物治疗，治疗依从性达到100%。
■ 专家点评
北京大学医学部庄辉院士
本次会议就肝病诊治热点和难点进行了充分交流，提问热烈、友好，会议十分成功，为中欧肝病专家提供了学术交流平台，并取得了很好效果。
肝病在中国是一个严重的公共卫生问题。以乙肝为例，在全球3.5亿HBV感染者中，中国人占据三分之一；全球每年因乙肝相关肝病死亡者约有100万例，中国为30万例。自2004年以来，我国报告的HCV病例数也在逐年增加。
同时，由于我国经济飞速发展和人民生活水平不断提高，人群饮食习惯和生活方式发生了很大变化，原来西方国家的多发酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝病等，在我国的发病率也明显上升。因此，中欧肝病专家都迫切希望了解对方的肝病诊治经验。
近年来，中欧肝病交流日益增多。中国先后举办多次欧洲肝病学会报告会、欧洲肝病学会日、EASL与中华医学会肝病学分会共同主办的中欧肝病学院活动等，增进了中欧肝病专家友谊，推动了中欧肝病学术交流，大大促进了我国肝病防治工作。
首都医科大学附属友谊医院肝病中心贾继东教授
过去，学者们曾认为PBC在我国极为少见、甚至罕见。但近十年来，我国文献中报道的PBC病例数量呈指数性增长，这可能主要是由于我国医生对该病认识的提高以及抗线粒体抗体（AMA）等检查指标的广泛应用，更多的PBC病例被诊断出来。
PBC发病率是否因生活水平、生活方式和环境因素的改变而升高，尚须系统的流行病学研究加以证实。从有限的流行病学资料看，我国PBC发病率并不比西方报道数据低。免疫遗传学研究、特别是家系研究，可能有助于阐明PBC病因和发病机制，但严格的诊断标准、较大的样本量以及规范的研究设计，是取得可靠结果的前提。
目前国内文献关于PBC的报道，主要是回顾性分析和简单的描述性研究，诊断可靠性可能与所用AMA检测试剂质量、以及医生对诊断标准的理解和把握程度有关，希望我们早日获得PBC诊治的“东方经验”。
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